文  | 氨基观察

0%缓解率，比预想中的临床结果还要差。

ESMO大会召开在即，中外制药披露了CLDN6/CD3/4-1BB（CD137）三抗药物SAIL66治疗CLDN6阳性实体瘤的I期临床数据。

尽管罗氏和中外制药早已放弃了该药的临床开发，但SAIL66的试验结果还是给了多抗药物一个沉重的打击。

当然，这份失败的临床数据，也同样是一笔珍贵的经验。ADA此前已在多款CD3抗体与TCE中反复出现，而SAIL66的临床表现，则将两者之间的关联拧得更紧。

只不过，95%的ADA发生频率，远不是一个CD3靶点所能解释的。更棘手之处或许在于：多抗药物的结构设计本身，就注定了更强的免疫原性，也由此推高ADA的发生率。这也导致，药物还没发挥疗效，就被ADA挡在了门外。

这再度警示多抗药物的临床开发：临床获益从来不是唯一的观察维度。结构改造所带来的附加免疫原性等风险，需要以更审慎的目光对待。

“不及预期”的SAIL66

无论是双抗、三抗还是四抗，叠加靶点的出发点都是在原有治疗基础上进一步提高疗效，或改善安全性。

SAIL66也是如此，在传统TCE激活T细胞的基础上，引入共刺激信号，争取在增强抗肿瘤活性的同时，降低脱靶毒性。三靶点中CLDN6负责识别肿瘤细胞，CD3负责启动T细胞活化，4-1BB提供共刺激信号，帮助增强T细胞的增殖、功能维持及抗肿瘤活性。

某种程度上，CD3和4-1BB之间是竞争关系。

但理论上，这样的设计符合T细胞激活的顺序。CD3先与T细胞表面受体结合，4-1BB共刺激信号增强IL-2、IFN-γ的产生，实现强效且持久的T细胞反应。且全身激活4-1BB会诱发肝毒性，因此这样的设计也降低了过度激活的风险。

进一步对亲和力进行优化。公开数据显示，SAIL66对CD3的结合亲和力为1.34 μM，对4-1BB的结合亲和力为27.3 nM，对CLDN6的结合亲和力为3.82 nM。其对4-1BB的亲和力约为CD3的50倍，这种差异有助于实现设计所需的序贯性结合。

临床前研究显示，与传统CLDN6/CD3双抗相比，SAIL66能够更有效地诱导CD4+和CD8+ T细胞活化，并在动物模型中促进肿瘤内T细胞浸润、减少耗竭T细胞，表现出更强的抗肿瘤活性。

安全性方面，研究对SAIL66进行了临床前药代动力学及相关安全性评价，结果支持其进一步开展临床研究。

另外，在食蟹猴的药代动力学评估中，检测到了ADA阳性反应随剂量比例增加而增加，但鉴于没有出现严重的病理影响，被划为可控范围内。

从设计到临床前验证，SAIL66展现出明确的多抗药物特征。然而，这并未在临床中得到验证，罗氏先是在2025年宣布停止了SAIL66的临床开发，将管线退回给中外制药。不久后，中外制药以研发资源的优先级调整，终止了该产品的开发。

此前，市场对SAIL66的折戟已有诸多讨论与猜测，多将临床获益不及预期视作主因。而当此次临床数据公之于众，人们才发现：真正的原因，比想象中还要严重。

不是疗效“不及预期”，而是药物根本没机会见到疗效。

败给了ADA

中外制药最新披露的I期临床数据显示，在接受评估的CLDN6阳性实体瘤患者中，SAIL66未观察到完全缓解或部分缓解，ORR为0%。在20例可评估剂量限制性毒性（DLT）的患者中，3例患者出现至少一种DLT，涉及丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶及γ-谷氨酰转移酶升高。

最引人关注的是抗药物抗体（ADA）的出现，22例患者中有21例产生ADA，发生率达到95.5%。数据还显示，ADA的出现与药物暴露量降低相关。

ADA是机体针对治疗性药物产生的免疫反应。对于抗体类药物来说，ADA可能加速药物清除、降低血液中的药物浓度。部分ADA还会直接中和药物活性，最终影响疗效。

但ADA阳性并不必然等于药物失败，其影响程度还取决于抗体的浓度及类型。而此次SAIL66的临床数据中0%的ORR，或许提示了中和ADA的产生。

那么，SAIL66的高ADA发生率究竟从何而来？

CD3无疑是一个值得关注的风险点。此前，多款靶向CD3的抗体药物或TCE在临床开发中都曾出现过ADA。罗氏的CEA/CD3双抗cibisatamab、武田的TAK-186、安进的AMG 160及AMG 211等项目都因为ADA问题而终止。

武田发表的一项研究，以其自研EGFR/CD3 TCE药物TAK-186为例，评估了一种对临床样本中的ADA进行了结构域特异性分析和表位定位的方法。

研究发现，不同患者的ADA识别区域存在明显差异，部分患者的表位特异性还会随治疗时间发生变化。但通过对CD3不同结构及表位的分析，发现CD3存在诱发ADA的潜在结构域。此外，CD3介导的T细胞广泛活化也可能影响免疫反应。

但需要说明的是，上述双抗或TCE的ADA发生率均低于50%，而SAIL66高达95%的ADA发生频率，意味着可能不止CD3一个潜在风险点。

由此，另一个重要风险因素也浮出水面：多抗药物的结构设计。

ADA的生成机制是识别了抗原，而多抗的设计也确实引用了更多的抗原表位：多结构域构建体、结合分子、VHH或scFv片段，以及不同结构域之间的连接区域，都可能形成新的B细胞或T细胞表位。

有研究显示，非天然连接序列、工程化CDR及局部构象变化，也可能影响抗原加工与呈递，增加免疫原性风险。即使是为了延长半衰期而引入的辅助结构域，例如白蛋白结合VHH，也无法忽略其潜在免疫原性。

当然，目前尚无分析数据能确证SAIL66的ADA由何种机制产生。但现有数据至少提醒了多抗药物开发中，免疫原性风险需要格外重视。早期的潜在风险，在临床开发中，可能会被放大。免疫原性不应该等到临床暴露量下降、疗效未能兑现之后，才被被动分析。

多抗，需要沉淀

正如前文所说，多抗研发的初衷是通过叠加靶点解决传统单抗或双抗难以处理的治疗问题。然而，一次次的临床数据提醒行业，机制上的优势，并不必然转化为临床获益。疗效不佳的同时，增加了安全性风险，复杂的设计反而成了阻碍。

这种情况下，多抗无疑需要更深的沉淀。

事实上，业内已经意识到这一点，从2025年开始，围绕多抗的临床研究开始减少。罗氏、赛诺菲、安进等MNC也已经停止了几款多抗项目的开发。

任何一个新兴药物机制的研发推进，不会是坦途。多抗当下遇到的困难，也并不意味着多抗的未来不值得期待。

与SAIL66同期开发的DLL3/CD3/4-1BB三抗RG6524/ALPS12，也是基于中外制药的Dual-Ig平台。该分子的结构设计与SAIL66不同，通过在两个CD3/4-1BB双特异性Fab之间引入二硫键，限制其同时结合并激活两个T细胞的可能性。

尽管市场也因无进度披露而有所质疑，但由于该药物靶点中有DLL3，而DLL3在多抗药物研发还算顺利，这款药物依然留有期待的空间。

而对多抗研发来说，平台技术决定着药物研发的效率和成功率。

除了中外制药的Dual-Ig，Zymeworks的TriTCE、赛诺菲的CODV-Ig、EvolveImmune的EVOLVE，泽璟制药的TriGen、德琪医药的AnTenGager等也是针对三抗TCE开发的平台。与此同时，掩蔽肽等技术也在帮助多抗开发中降低免疫原性。

这些平台技术的存在本身，已说明多抗药物的开发，有了一定的积累。当然，后续的临床验证，依然是所有平台与管线必须迈过的关卡。

总结

SAIL66的失败原因既是意料之外，也是情理之中。多抗药物的研发，本就需要面对空间位阻、免疫原性、结构设计、稳定性等多方面的挑战。而从研发走向临床，疗效与安全性等又是另一重考验。

站在行业层面，任何一款创新药物的失败，背后同样是一次进步的机会。SAIL66让行业重新审视了多抗免疫原性风险的严重程度，若这份风险能在设计阶段就被更早识别，临床开发中的不确定性，便有希望被收窄。

毕竟，多抗药物真正的突破不在于设计有多复杂，而在于这份复杂设计，能否被患者安全地接受。