一家成立仅两年的中国Biotech思璞锐，与国际巨头默沙东达成关于一款临床前药物SPR2015的授权合作，这件事本身已经充满了传奇色彩。更让人瞠目结舌的是，SPR2015作为KRAS G12D（ON）分子胶型抑制剂，仅完成临床前研究，尚未进入人体实验，但首付款却高达4亿美元，潜在总交易额更是达21.3亿美元。

究竟默沙东为何愿意为了一款早期药物一掷千金呢？这就不得不先研究清楚KRAS G12D靶点的价值了。

胰腺癌素有“癌王”之称，五年生存率约10%，是预后最差的实体瘤。同时，它还有另一个身份：RAS突变富集度最高的癌种。近90%的胰腺导管腺癌携带KRAS突变，可以说RAS就是这种肿瘤的发动机。把这两件事放在一起，会得到一个非常反直觉的结论：肿瘤医学最清楚驱动基因是什么的癌种，恰恰是四十年来没有任何针对性靶向药的癌种。

并不是科研人员失职，只是因为RAS成药之路太过艰难。直到FDA批准泛RAS抑制剂Rasonque（daraxonrasib）用于治疗胰腺癌后，人们才似乎看到了战胜胰腺癌的那束光。Rasonque的出现，确实是KRAS靶向治疗领域的一次重要突破，但人类想要攻克胰腺癌，依然需要突破更多壁垒。

而G12D，正是撕开这道裂缝的下一把刀。这亦是我们对于RAS靶点系列研究的第二篇文章。

探底胰腺癌

理解G12D的前提，必须建立在胰腺癌临床现状之上，下图充分定义了“未满足需求”的真实分量。

胰腺癌疗法本身就是一部“停滞史”。

一线疗法的两个主力方案，分别诞生于2013年和2011年，十几年过去了，胰腺癌的一线标准治疗纹丝未动。作为对比，同一时间段里NSCLC的一线标准从化疗换成了免疫，再换成免疫联合。再看更具体的临床试验数据，体感会更直接。三线及以上转移性胰腺癌化疗的mPFS（中位无进展生存期）约2个月，mOS（中位总生存期）约5.5个月。

这些数字的含义是：在二线及以上，一半以上的患者肿瘤根本不缩小，中位生存时间不到七个月。免疫单药、传统靶向药在这个癌种上也基本没有明确临床获益，因为胰腺癌是MSI-H（高度微卫星不稳定）比例极低的癌种，这使得PD-1单药获益人群不到2%；它的肿瘤微环境被激活的胰腺星状细胞和致密基质层层包裹，T细胞物理上进不去，这也是为什么“冷肿瘤”三个字在胰腺癌这里最贴切。

此外，胰腺癌早期诊断率只有 5%，可切除患者仅 15%–20%；即便是根治性切除，术后两年复发率也高达 79%。它的致密基质屏障和高度免疫抑制微环境，让绝大多数药物根本进不去。

胰腺癌被称为“癌王”：并不是因为它长得快，只是它的每一个环节都堵死了。也正因为每一个环节都堵死了，任何一个环节出现突破口，都可能带来整个治疗范式的跳变。

G12D是最重要的突破口

既然传统药物疗效平平，那么高比例的RAS突变就成为了破局的希望。

在胰腺癌的RAS突变谱里，G12D占39.2%，G12V占32.5%，G12R占17.1%，三种亚型合计接近90%。占比最高的G12D突变，自然是业界最想瞄准的目标。考虑到约10%的患者不携带KRAS突变，G12D突变在所有胰腺癌患者中的实际占比约为三分之一，但这个占比已经足够高。

这里顺带把另外两个亚型也认清，因为它们的分布很可能就是产业未来发展的地图：G12V除在胰腺癌占比较高外，在结直肠癌里占比也很突出，约占所有结直肠癌患者的10%；G12R则是唯一对腺泡细胞癌（AAC）有显著富集的亚型。每一个亚型对应一个不同的主力癌种，这也是RAS赛道能按亚型拆成多个独立市场的原因。

G12D靶点价值连城，但其成药难度也是极大的。

首先需要面对的是纯粹的药物化学问题。G12C之所以能率先成药，靠的是"化学把手"半胱氨酸的巯基可以被共价修饰。而G12D上的天冬氨酸没有这个把手，必须完全依靠非共价相互作用去实现突变选择性。

2021年12月，曾成功研发出KRAS G12C抑制剂Adagrasib的Mirati公司，在《Journal of Medicinal Chemistry》上首次公开报道了药物MRTX1133的发现。该化合物通过基于结构的活性优化，采用吡啶并嘧啶支架，成功与KRAS G12D的Asp12残基形成盐桥相互作用，成为首个非共价、强效且选择性针对KRAS G12D的抑制剂。

随着2023年BMS以48亿美元收购Mirati，Adagrasib与MRTX1133均归入BMS管线矩阵。BMS迅速将MRTX1133 以口服给药形式推进至 I 期临床试验，以此评估其在晚期实体瘤中的安全性与疗效。但MRTX1133在临床中的表现并不理想，因“高度可变且不理想”的药代动力学特性，最终导致BMS在2025年3月终止临床研发。但它公开的结构数据和设计规则，却成了整个行业做G12D的公共地基。

而从生物学机制看，G12D对KRAS内在GTP酶活性的削弱通常比G12C更显著，因此G12D肿瘤细胞中处于GTP结合态（活性态）的KRAS比例更高。这直接影响以非活性态为靶点的抑制剂策略：G12C抑制剂属于RAS(OFF)型药物，需要KRAS先自发进入GDP结合态（非活性态），才能与其结合并将其锁定；而在G12D肿瘤中，KRAS本就更多停留在GTP结合态，可供这类OFF态药物捕获的GDP结合态靶点自然更少。

胰腺癌的治疗方案，单纯复制G12C的策略行不通，G12D进展也始终较为缓慢，也是默沙东愿意重金押注的核心原因。

"口服 vs 注射"的分层竞赛

G12D抑制剂的研发固然艰难，但难做不等于没人做。但截至2026年9月，全球还是有六款 KRAS G12D相关药物进入III期临床。

六款管线里只有zoldonrasib和GFH375是口服小分子。口服意味着可以在门诊长期使用、可以和化疗灵活联用、可以推进到辅助治疗和一线；注射剂型在这些场景上的灵活性则明显受限。这不仅是给药途径的差别，更是临床定位空间的差别。

一个是胰腺癌术后辅助治疗，患者要连续服药一两年，口服药在家吃、注射药每月往医院跑，患者依从性会直接决定辅助试验的成败；另一个是一线联合化疗，口服靶向药可以嵌进 AG 方案的用药节奏里，注射剂型的联合方案设计要麻烦得多。Rasonque之所以能把适应症向一线和辅助治疗推进，口服剂型是隐含的前提。

RVMD（Revolution）公司的zoldonrasib是六大管线中背景最硬的一个。它和Rasonque共用 亲环素A（CypA）诱导邻近平台，胰腺癌 I 期已做出约 30% 量级的 ORR，2026 年直接启动一线胰腺癌III期（RASolute 305，联合化疗），中国权益由百济神州合作开发。它在 G12D 上的节奏，几乎就是Rasonque在泛RAS上的翻版。

安斯泰来的setidegrasib则是另一个有意思的样本。它是PROTAC降解剂，直接把 RAS 蛋白降解掉，机制上看更加彻底，理论上耐药风险更低。这个分子背后是2023年安斯泰来与睿跃生物（Cullgen）那笔19亿美元的合作，至今仍是中国Biotech对外授权的头部交易之一。但它的短板同样明确：注射剂型，且作为降解剂对蛋白更新速度有额外要求。

国产药物方面，劲方医药在2026年WCLC会议上，公布了GFH375的最新临床数据，这是目前国产G12D里最完整的一份数据集。

这三组数据放在一起，有几个值得注意的信号。

第一，胆管癌的数据格外出色。G12D在胆管癌中的突变频率不算低，而且胆管癌的后线治疗比胰腺癌还缺药，监管路径可能更顺，这个适应症有可能成为比胰腺癌更早兑现的突破口。这是典型的“小适应症抢先验证”打法，或有预期之外的效果。

第二，结直肠癌的单药活性有限。ORR 11%与化疗基线相比尚可，但和胆管癌的44.4%差距明显。所以 GFH375 正在推进联合西妥昔单抗的 Ib/II 期，方向是对的。

第三，NSCLC的ORR为59.2%是这个赛道目前最亮眼的数据之一。它证明在G12C之外，G12D选择性抑制剂在肺癌里同样有真实的临床活性。把59.2%放到G12C的坐标系里对比更有感觉：G12C六款上市产品的注册ORR全部在37%–52%之间，没有一个摸到过59.2%这个量级。当然，这仅是 II 期数据，后续仍存在较大的不确定性。

因此，注射方式与适应症的选择，既可能决定这场竞赛的最终结果，也会影响每一家公司的兑现节奏。

中国市场谁先撞线？

所有竞赛最终都要回到一个更现实的问题：中国市场会怎么兑现，谁又能先撞线。

市场空间上，华西证券的测算比较克制但清晰。按2024年中国数据：KRAS G12D突变的胰腺癌患者约5.7万人，晚期比例约80%，一线治疗比例约92%；NSCLC约2.1万人；CRC约8.6万人。假设年治疗费用14万元，分别在一线胰腺癌、二线NSCLC、三线结直肠癌达到55%、60%、50%渗透率，国内G12D抑制剂的销售峰值合计约51亿元。

这个测算里最值得注意的是结构：一线胰腺癌贡献了最大份额。因为胰腺癌的G12D富集度极高、一线治疗比例高达92%，一旦G12D药物打进一线（无论单药还是联合），它面对的就不是二线的残余人群，而是整个一线市场。在胰腺癌，G12D不是精准治疗的细分选项，它就是主要矛盾本身。

横向对比看，51亿元相比G12C的约20亿元，是2.5倍的市场；相比一个已经内卷到年费用13万元的赛道，这是一个没有价格战、没有仿制药、甚至还没有上市产品的空白市场。

当然，51亿这个测算里也埋着两个必须正视的变量。

一是价格假设：14万元/年沿用的是G12C医保谈判的实际成交水平，如果G12D上市时竞品数量超出预期，首轮谈判就可能跌破这个锚。二是渗透率假设：55%–60%的渗透率放在G12C的实际放量节奏里属于合理外推，但胰腺癌患者体能恶化快、检测意识弱，一线胰腺癌的实际用药转化率可能低于肺癌同口径。

这两个变量一个向下拉价格、一个向下拉人数。 即便如此，50亿元量级的中国G12D市场，仍然是G12C的两倍以上，也是赛道里确定性最高的增量。

所以，G12D的投资逻辑其实非常简单：它是一个“空白 × 高频 × 高增速”的组合。 空白在于胰腺癌四十年无靶向药；高频在于G12D是胰腺癌第一大亚型；高增速在于市场基数几乎为零、增长全靠从0到1。

在这个逻辑下，谁先拿到，谁就定义价格、定义适应症、定义联合方案。这也是为什么恒瑞、劲方、安斯泰来、Incyte都在2025至2026年把管线同时推进III期，所有人都在抢同一个时间窗口。

尤其是Rasonque拿到全球首个RAS靶向胰腺癌身份只用了5年临床时间，而且比监管目标日期提前了6.5个月。在这个赛道，监管的加速器已经打开，谁的数据先硬，谁就能借到这股东风。

排队中的下一个市场

G12D是当前最确定的一集，但它不是RAS连续剧的终局。最后要提醒一句：G12D不是突变谱的终点，甚至不是商业上唯一的大个子。

胰腺癌突变谱里G12V占32.5%、G12R占17.1%，两者合计的体量和G12D相当，但各自的商业逻辑完全不同。把G12D放回整个突变谱里看，才能理解RAS赛道后续的排期。

先看G12V，它的重心在结直肠癌。它是结直肠癌KRAS突变里占比最高的亚型之一，而结直肠癌恰恰是G12C单药折戟、必须联合EGFR抗体的那块“硬骨头”。因此，做G12V几乎注定要从第一天起就按联合方案设计临床，这既抬高了开发成本，也筛选了玩家。 RVMD的管线里已经排了G12V特异性分子，国内在G12V上的选择性布局还很少。这是一个比G12D更空白、也更难啃的窗口，但正因为难，它留给先行者的时间也更长。

再看G12R，它则是另一个极端。 它在肺癌和结直肠癌里几乎见不到，高度集中于胰腺癌和胰腺腺泡细胞癌。人群窄，但竞争者更少、器官特异性更强，适合中小公司做“小而美”的利基市场。这类适应症的商业逻辑更像孤儿药：人群小、竞争稀、定价稳、监管友好。

把三个亚型放在一起，RAS赛道的排期表其实已经写好了：G12C收尾，G12D决赛，G12V和G12R排队，pan-RAS全程兜底。 每一个亚型的解禁，都是一片新市场的开闸，这个赛道的“天花板”比大多数人的想象更高：它不是一个靶点的故事，而是一个蛋白家族按亚型逐个解禁的连续剧。而G12D这一集的收视率，将决定后面每一集的预算。

RAS靶点的的故事，未完待续。