文 | 氨基观察

2021年Sotorasib获批上市，搅动整个行业。

作为首个攻克KRAS“不可成药”困局的破冰分子，它不仅为突变肺癌患者打开全新治疗窗口，也点燃了全球药企深耕RAS靶点的研发热情。

然而，只是短短几年的光景，昔日开创赛道的先行者，早已不是焦点。

2026年上半年，RevMed的Pan-RAS抑制剂轮番刷屏。刚步入下半年，罗氏KRAS G12C硬核头对头对决结果出炉，再次带来新叙事。

7月2日，罗氏抛出重磅III期Krascendo 1研究阳性结果，旗下新一代KRASG12C抑制剂Divarasib，头对头两款成熟一代产品Sotorasib、Adagrasib获胜。结果显示，核心终点无进展生存期（PFS）、关键次要终点总生存期（OS），双双达成统计学与临床双重显著获益，全线拉开疗效差距。

凭借实打实的头对头优效数据，Divarasib有望锁定该突变亚型后线肺癌全新标准治疗方案。

放在RAS靶点数十年的研发脉络里，这份数据释放的信号无疑是明确的。靶点突围的上半场拼“从0到1”实现成药，下半场拼“从1到N”的代际革新。在越来越卷的当下，属于先发红利的时代，可能并不会太久。

罗氏直道超车

随着Sotorasib的获批，KRAS G12C迎来繁荣。

截至目前，全球已上市的KRAS抑制剂共6款，均为KRAS G12C抑制剂。当然，有待突破，治疗场景以既往治疗后KRAS G12C突变NSCLC为主，单药有效率或安全性也一直是痛点。

在这个逻辑下，关于KRAS G12C的分子升级，从未停止。由于可靶向口袋匮乏，KRAS变构抑制剂的开发面临挑战，直到邻近Switch-II螺旋的proximal口袋（即Switch-II口袋）的被发现。

Switch-II螺旋是KRAS中已知对其核苷酸状态构象敏感性及与SOS等GEF结合至关重要的区域。Switch-II抑制剂并非阻断活性KRAS G12C的信号传导，而是结合于无活性的GDP结合态KRAS，诱导Switch-II螺旋发生构象变化，阻止其被SOS重新激活。

Switch-II抑制剂可通过在KRAS G12C transition through其无活性GDP结合状态时进行动力学捕获，有效抑制细胞内KRAS G12C信号传导。这也成了突破口，靶向Switch-II口袋的共价KRAS G12C抑制剂，包括Sotorasib和Adagrasib相继面世。

而罗氏的Divarasib，则是通过系统优化Switch-II口袋深处的"后口袋"（back-pocket）相互作用。这一优化，显著增强了抑制剂的非共价结合亲和力。

临床前，Divarasib就被寄予厚望。在生化实验中展现出皮摩尔级别的SOS交换抑制活性，其共价反应动力学（kinact/KI）较已上市药物快12-100倍。在细胞水平，Divarasib对KRAS G12C的烷基化效率显著优于现有临床药物，并在多种KRAS G12C阳性肿瘤细胞系中表现出强效增殖抑制作用。

如今，在人体临床中，这一点也得到了充分的验证。

2.0时代加速向前

Divarasib凭借头对头优效数据实现全面胜出，宣告KRAS G12C靶向治疗迈入2.0时代。当然，这并不会RAS的终点，迭代还会继续向前。

当下，RAS领域分化出两条核心演进路线。

一条路线，是向前线渗透。目前安进、BMS、礼来、罗氏等跨国药企，均已推进各自KRAS G12C抑制剂一线联合III期注册临床。

从已披露早期临床数据来看，KRAS G12C抑制剂一线联合方案疗效显著优于后线（2L+）单药治疗。现有临床队列覆盖多元协同组合，G12C+PD-1、G12C+化疗、G12C+EGFR单抗、G12C+SHP2抑制剂等，整体客观缓解率稳定落在60%-80%区间；优化给药剂量或PD-L1高表达亚组，缓解率可进一步冲高。

生存期数据同样具备突破性价值，Adagrasib联合帕博利珠单抗已披露中位无进展生存期（mPFS）突破20个月，充分印证一线前移具备极高临床落地价值。

若后III期随机对照研究顺利兑现早期亮眼疗效，将推动KRAS突变非小细胞肺癌全面迈入分子分型精准分层治疗新阶段。

另一条路线，则是靶点版图拓宽，从单一G12C亚型，向KRAS G12D、G12V及广谱Pan-（K）RAS抑制剂拓展，以此覆盖胰腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）、非G12C突变肺癌等体量更大、临床需求更迫切的患者群体。

在这条宽靶点赛道上，现阶段Pan-KRAS、KRAS G12D两条管线竞争最为火热，上岸者即将出现，也正成为全球药企押注的下一增长曲线。

自40多年前作为癌基因被发现以来，RAS一直被认为是药物开发的顶级靶点。毫无疑问，属于RAS的激荡时代，当下才刚刚拉开序幕。

先赢不是赢

当然，与历史机遇相伴的，总是巨大挑战。此次Divarasib在头对头试验中实现全面优效，本质上也撕开了RAS赛道底层竞争逻辑的变革序幕。

创新药行业向来把FIC视作研发最高桂冠，但罗氏这份重磅临床结果落地后，人们不得不重新审视：在RAS领域，先发的光环，究竟能兑换多少真实商业价值。

早年Sotorasib、Adagrasib凭借FIC抢先登陆全球多国市场，可先发红利并未兑现理想的商业化收益。2025年销售数据足以说明瓶颈：Sotorasib全年全球销售额3.63亿美元，Adagrasib仅录得2.05亿美元，两款初代产品市场放量均不及行业早期预期。

当下大量资本持续涌入RAS靶点赛道，小分子结构改造、分子优化迭代周期持续压缩，赛道竞争规则已然彻底切换。抢先上市不再是锁定市场的通行证，靶点抑制活性、蛋白选择性、长期生存获益等可量化临床硬终点，才是分割市场份额、重塑临床治疗标准的核心评判依据。

这套新逻辑并不局限于KRAS G12C单一亚型。不论是已商业化的G12C，还是处于临床热门阶段的G12D、G12V，乃至覆盖多突变类型的广谱Pan-RAS抑制剂管线，都将遵循同一套评价体系。

罗氏此次披露的III期头对头阳性优效数据，无疑为整条RAS赛道设立了全新风向。研发推进速度固然关键，但沉下心打磨具备显著临床差异化优势的分子，才是长久立足赛道的核心根本。