文 | 氨基观察
PI3Kα抑制剂继续突破，这一次，不是在乳腺癌，而是在罕见病领域。
5月19日，Relay Therapeutics公布PI3Kα突变选择性抑制剂Zovegalisib最新临床数据。在PIK3Cα驱动的血管异常（VA）患者中，Zovegalisib展现出差异化的安全性与治疗潜力。
报告显示：各剂量组的体积缓解率达60%。中期研究者报告和患者报告结果显示，分别有89%和79%的患者在第12周达到临床改善，中期安全性数据支持长期给药，且无患者因不良事件而停止治疗。
这组数据不仅再次验证了Zovegalisib作为突变型PI3Kα抑制剂的精准靶向能力，也让PI3Kα这个经典肿瘤靶点，打开了新大陆。
/ 01 /突破罕见病
过去提到PI3Kα，第一反应通常都是乳腺癌。但实际上，PIK3CA突变除了广泛存在于乳腺癌等实体瘤中，也与一系列遗传性和发育异常疾病密切相关。
其中最典型的是PIK3CA相关过度生长综合征（PROS）。这是一组由PIK3CA突变驱动的罕见病集合，患者常伴随血管异常、组织增生、疼痛、器官压迫以及功能障碍。
血管畸形正是其中最重要的一类临床表现之一。
从机制来看，这类疾病的核心与肿瘤类似：PIK3CA突变导致PI3K/AKT/mTOR通路持续激活，使细胞长期处于异常增殖状态，进而引发血管内皮细胞过度生长及病灶血管异常扩张。
也正因此，过去十年血管畸形药物迭代，几乎都围绕这一通路展开。
第一代mTOR抑制剂，代表药是西罗莫司率先验证了通路可成药，但起效有限，且长期治疗管理复杂。
第二代PI3Kα抑制剂，代表药诺华的Vijoice（Alpelisib），疗效上显著提高。在关键研究中，Vijoice持续治疗24周后，血管畸形患者病灶体积平均缩小17-27%。而受限于Vijoice的泛PI3Kα活性，在临床治疗中，常见高血糖，腹泻、皮肤过敏等系统性代谢毒性。
而Zovegalisib代表的是第三代。作为一款变构、突变选择性PI3Kα抑制剂，它可以精准靶向突变型PI3Kα，同时尽可能减少野生型抑制，从而降低脱靶和系统毒性。
此次公布的临床数据显示，在20例可评估疗效患者中：15例达到患者报告结局（PROS）、4例达到活动性进展（LM）、1例达到视觉模拟改善（VeM）。其中纳入的65%的患者此前接受过 Piqray或西罗莫司治疗，其中35%接受过两种方案联合治疗。Zovegalisib进一步解决了耐药性问题。
在安全性问题上，Zovegalisib也整体可控，截至报告公布期未出现3级及以上高血糖、腹泻等严重不良事件。
目前，Relay已经针对12岁及以上患者开展扩展队列研究，同时推进6至11岁儿童患者2期研究。如果治疗优势能够持续得到验证，PI3Kα在PROS等罕见病中的治疗边界也有望进一步打开。
当然，考虑到血管畸形患者可能需要长期用药，未来长期的安全性或者才是破局的关键。
/ 02 /双线并进
对于Zovegalisib来说，这次罕见病数据还有更现实的一层意义：商业化路径被进一步拓宽。
Zovegalisib最初切入的是PIK3CA驱动的HR+/HER2-转移性乳腺癌，目前已经进入III期临床，并在今年2月获得FDA突破性疗法认定。
尽管如此，乳腺癌已经成为PI3Kα竞争最激烈的市场，目前全球已获批上市的PI3Kα药物有诺华的Vijoice以及罗氏的Inavolisib。虽然疗效已经得到验证，但泛PI3Kα抑制带来的高血糖、腹泻和皮疹仍然限制了更高剂量覆盖和长期治疗。
也正因如此，过去一年，大药企开始重新押注下一代PI3Kα。
近期诺华与Synnovation Therapeutics交易的管线SNV4818，以及礼来年初收购Scorpion Therapeutics的STX-478，与Zovegalisib一样，均是变构、突变选择性PI3Kα抑制剂。这一类药物的也优化方向也很明确：通过更强的突变选择性，减少对野生型的干扰，从而降低脱靶和系统毒性。
在这样的竞争压力下，Relay Therapeutics的研发总裁Don Bergstrom表示：“我们正在全力以赴地推进这两个方向的研究。已经建立了完善的研发基础设施，以便尽快推进乳腺癌和血管畸形这两个适应症的治疗。”
截至2025年第四季度末，Relay的现金余额为5.55亿美元。近期，Relay公布Zovegalisib治疗血管畸形患者的2期试验数据后，公司完成2.75亿美元的股权融资，用于加速推进Zovegalisib的临床开发。
值得一提的是，在同类产品中，Zovegalisib的临床进度是最快的。根据公司规划，如果顺利上市，Zovegalisib有望实现150-200亿美元的销售额（其中二线乳腺癌20-30亿美元、一线乳腺癌70-80亿美元、血管畸形60-80亿美元。）
无论如何，Zovegalisib的尝试再次证明，PI3Kα这个已经被验证多年的经典靶点，还有巨大的优化空间。
对于创新药来说，突破不一定来自发现新靶点。把一个老靶点做深做透、持续迭代，重新定义应用边界，也是一种创新。
快报
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