文 | 脑声常谈

想象一下，你被严重的皮肤瘙痒折磨得坐立难安或者因为焦虑而心烦意乱。传统的止痒药往往像一记“闷棍”，虽然能止痒，但副作用很大：要么让你昏昏欲睡、浑身无力（镇静），要么让你跑厕所跑个不停（利尿），根本没法正常生活或工作……

基于此，2026年3月9日，斯克里普斯研究所Laura M. Bohn研究团队在国际著名期刊《Neuropsychopharmacology》杂志发表了“Triazole 187 is a biased KOR agonist that suppresses itch without sedation and induces anxiolytic-like behaviors in mice”揭示了三唑187是一种偏向性κ阿片受体（KOR）激动剂，能在不引起镇静作用的情况下抑制小鼠瘙痒并诱导抗焦虑样行为。

作者揭示了一种强效且具有G蛋白信号偏向性的新型κ-阿片受体激动剂三唑187，该化合物不仅展现出卓越的抗瘙痒活性，还能诱导独特的抗焦虑样行为（这是类似物三唑1.1所不具备的）；其显著优势在于克服了传统KOR激动剂的常见副作用，即在保持抗瘙痒疗效的同时不引起镇静作用（不影响自发性运动活性）且利尿效应极微（在超有效剂量100倍时，尿量仅为经典药物U50,488H的30%），因此为治疗伴有持续性慢性瘙痒的焦虑症提供了一条避免镇静和严重利尿副作用的全新途径。

图一 三唑187的受体亲和力与信号偏向性评价

为比较三唑187与三唑1.1、U50,488H、U69,593，研究进行了细胞信号传导实验，以U69,593为参考激动剂。

三唑187对κ阿片受体亲和力更高，在多项信号通路中效力更强，但ERK1/2磷酸化效力较低，仍表现出一定通路偏向性。

脱靶筛选显示其对κ阿片受体选择性高，无明显其他靶点作用。

动物实验表明三唑187可透过血脑屏障，脑中作用维持时间较长，与三唑1.1相近；对照药物在脑内也可快速达到较高浓度。

图二 κ阿片受体激动剂对小鼠瘙痒、利尿及行为影响的评估

这项研究对比了经典药物U50,488H与两种新型三唑化合物（1.1和187）在止痒及副作用方面的表现，结果显示新型化合物更具优势：在止痒疗效上，三唑187仅需0.3毫克/千克的低剂量即可起效，效力与U50,488H相当且显著优于需高剂量才见效的三唑1.1；

在副作用方面，虽然三者均有利尿、引发攀爬及破坏筑巢本能的作用，但新型三唑化合物的影响远小于U50,488H：其高剂量下的利尿量仅为经典药物的约四分之一，且需要更高剂量才会引发小鼠躁动攀爬或干扰筑巢行为。

综上所述，以三唑187为代表的新型化合物在保持强效止痒的同时，大幅降低了利尿及行为干扰等副作用，表现出比经典药物更安全、更温和的特性。

图三 三唑187调节小鼠焦虑样行为的性别差异

研究人员采用高架十字迷宫进一步考察了不同激动剂在雌雄小鼠中诱导的类抗焦虑样行为，给药剂量均依据自主活动实验结果确定。其中选用 U50,488H，因其可延长小鼠在中心区停留时间且不降低水平活动；选用三唑 187，为产生中心区效应的近似半数有效剂量；另选用较高剂量的三唑 1.1，以期在无明显镇静的前提下发挥作用。

在雄性小鼠中，U50,488H 减少了入臂总次数，但不影响总移动距离，也未增加开放臂停留时间；三唑1.1对所有指标均无作用；而三唑187可延长小鼠在开放臂及远端的停留时间，且不改变入臂次数与整体活动水平。

在雌性小鼠中，低剂量三唑187仅提高整体探索活动；将剂量提高后，与溶剂对照组相比，三唑187可显著增加开放臂停留时间、入臂次数及总移动距离。尽管雌性小鼠需更高剂量才出现开放臂停留时间延长，但结果表明，三唑187在雌雄小鼠中均表现出类抗焦虑作用。

总结

本研究证实，通过设计对受体活性状态具有选择性的“偏向性”激动剂，有望实现疗效与副作用的分离。尽管β-arrestin2的具体作用机制仍需进一步确证，且结果主要基于小鼠模型，但三唑187凭借独特的G蛋白信号偏向性及穿透血脑屏障的能力，展现出显著的抗焦虑特性且副作用更低。

作为新一代候选药物，它不仅为开发非镇静性止痒药提供了新思路，更为同时治疗慢性瘙痒及其伴发的焦虑症带来了极具前景的临床转化潜力。

• 文章来源：https://doi.org/10.1038/s41386-026-02372-8