文 | 脑声长谈

为什么有的人年纪大了记性越来越差，而坚持锻炼的老人却能保持清晰的思维？

我们一直以为，运动护脑，是运动直接“锻炼”了大脑。

但最新研究发现，真相可能恰恰相反——运动护脑，靠的竟然是肝脏。

近日，加州大学旧金山分校的 Gregor Bieri 教授团队和 Saul A. Villeda 教授团队在《Cell》上发表的一项研究给出了一个漂亮的答案：每一次迈开的腿，都在给肝脏发信号，让它生产一种“护脑因子”，然后通过血液送到大脑，修复那些衰老的血管。

该论文题目为《Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer’srelated memory loss via vasculature 》， 本研究发现肝脏分泌的运动因子 GPLD1 是调控大脑血管功能的关键，它能修复衰老和阿尔茨海默病模型小鼠的血脑屏障损伤，逆转其记忆衰退；同时抑制 TNAP 也能复刻 GPLD1 的认知改善效果，证实肝 - 脑运动信号轴通过脑血管介导认知获益，为衰老和阿尔茨海默病的治疗提供了全新的外周靶点。

一个反常识的发现

首先，研究者让老年小鼠自愿运动——结果和预期一样：它们记性变好了。

但追踪下去，发现了一个反常识的现象：

运动之后，大脑本身变化不大，反而是肝脏里GPLD1蛋白蹭蹭往上涨。

通过体外 TNAP 切割实验和体内肝脏过表达 GPLD1 实验，证实 TNAP 是 GPLD1 的直接底物，GPLD1 可切割并降低老年小鼠海马血管的 TNAP 表达与活性，也就是说运动诱导的肝脏 GPLD1 能精准作用于脑血管的 TNAP 蛋白。

GPLD1是怎么护脑的？

通过AAV 介导肝脏过表达、血脑屏障渗漏实验等发现，GPLD1 可减少老年小鼠海马的血脑屏障渗漏，恢复受体介导的物质转运，降低血管窖蛋白 1 表达。

脑血管内皮细胞单细胞测序显示，GPLD1 能逆转老年小鼠脑血管内皮细胞中的衰老相关转录变化，富集出炎症、能量代谢等相关通路，即 GPLD1 从结构和分子层面全面修复了衰老的血脑屏障。

TNAP 异常是认知损伤的元凶

接下来，研究者让年轻小鼠的脑血管过表达TNAP——结果，这些本该记性很好的小鼠，出现了老年一样的记忆衰退，血脑屏障也漏了。

而使用CRISPR技术敲除TNAP，或者口服抑制剂SBI-425，老年小鼠的记忆恢复了，效果和运动、和过表达GPLD1一模一样。

以上结果说明 TNAP 是介导衰老认知损伤的核心靶点，抑制它可复刻 GPLD1 的认知获益。

阿尔茨海默病有新希望

最后，作者发现，在 5xFAD 阿尔茨海默病模型小鼠中，自愿运动，过表达 GPLD1 ，或抑制 TNAP ，均能减少小鼠脑内 β 淀粉样蛋白沉积，恢复神经发生和突触可塑性，改善其记忆缺陷；

同时发现老年人群和阿尔茨海默病患者脑内 TNAP 水平显著升高，证实 GPLD1/TNAP 轴在阿尔茨海默病中同样具有调控作用。

全文总结

本研究证实肝脏分泌的运动因子 GPLD1 是肝 - 脑运动信号轴的核心分子，其通过切割脑血管的 TNAP 蛋白，修复血脑屏障功能、逆转衰老相关的转录紊乱，进而改善衰老和阿尔茨海默病模型小鼠的认知损伤；明确了脑血管是运动和 GPLD1 发挥认知保护作用的关键靶点，为从外周器官干预中枢神经退行性疾病提供了新方向。

研究意义

理论意义：首次证实肝脏分泌的运动因子能直接调控脑血管功能，揭示了一条完整的“肝-脑运动信号轴”。

应用意义：绕开了血脑屏障这个药物研发的最大障碍。靶点在血管上，药物不用进脑子，大大降低了研发难度和副作用风险，为神经退行性疾病的治疗打开了新方向。

小编寄语

阿尔茨海默病的药物研发，为什么这么难？一个核心原因是：血脑屏障。很多能治病的分子，根本进不去大脑。强行进去，可能带来副作用。但GPLD1/TNAP这个靶点，妙就妙在：它就在脑血管上，不用穿过血脑屏障。口服TNAP抑制剂SBI-425，已经在小鼠身上验证了效果。

这让我们重新思考：护脑，可能要从护“肝”开始。未来，阿尔茨海默病患者可能只需要吃一片药，就能延缓记忆衰退。

虽然路还很长，但方向已经亮了。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.024