钛媒体注：本文来源于微信公众号深蓝观（ID：mic-sh366），作者 | 韦晓宁、李昀，编辑 | 高翼，钛媒体经授权发布。 

康方生物港股暴跌，从上周五（5月24日）持续到今日周一。周五盘中一度跌44%，收跌近23%。周一开盘仍跌，收盘跌近4.5%。

此前，在港股18A的一片惨淡下，康方作为“biotech白月光”涨幅曲线始终坚挺，市值稳定在400亿港元左右。而上周五收盘市值大幅缩水了近22%，今日市值为306.51亿港元。

市场解读，这是因为几日后要召开的ASCO（American Society of Clinical Oncolog, 美国临床肿瘤学会），周五开盘前在摘要中披露了康方的依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗，AK112）三期临床数据数据，适应证为经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。

而这项命名为HARMONi研究的数据结果，被认为不及市场预期。主要结果是，322例患者在中位随访时间7.89个月的情况下，ORR（客观缓解率）50.6%，mPFS（中位无进展生存期）7.06个月，HR（风险比，和已有标准疗法对比组或头对头对比组的患者死亡概率之比，低者为优）0.46。

戏剧性的是，在康方的股价因依沃西单抗而大跌的这一天，这个疗法也恰好在国内获批上市。叠加上盘中康方紧急召开的电话会解释情况，午后股价一度回升。

康方的PD-1/VEGF双抗为全球首创，曾承载着巨大的明星光环和市场期待：在全球患者最多（每年新发200万病例左右）的非小细胞肺癌领域中，EGFR阳性率接近20%，国内患者更高。而对于EGFR-TKI耐药的患者，缺少后续新的疗法，即使是诸如纳武利尤单抗（O药）和帕博利珠单抗（K药）的重磅免疫药物，也相继在此折戟。

针对这样一个缺少疗法的适应证，依沃西单抗于2023年9月被CDE纳入优先审评，今年4月公开的二期数据曾好到“too good to be true”。高预期已提前反应在股价上，本次大跌也有price in的原因在。

但康方的数据真的差了吗？二级市场的反应是过激，或道理何在？

康方的数据差了吗？

外界评价AK112 HARMONi研究的三期临床数据“不够惊艳”，主要比对的是以下三项数据：

第一，AK112自身的二期数据，ORR 68.4%，mPFS为8.5个月。对比来看，三期数据略差于二期数据。

第二，信达生物竞品的三期临床数据。信达的orient-31研究的三组中位随访时间分别为12.9个月、15.1个月和14.4个月，三组mPFS分别为7.2个月、5.5个月和4.3个月，HR 0.51。与之相比，康方AK112的mPFS几乎相当，HR略优一些。

信达orient-31针对的疗法是PD1信达利单抗+贝伐珠单抗VEGF+化疗，与康方AK112属于“同类型”的疗法；适应证也相同，都是治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC。这个疗法于2023年在国内上市。

第三，默沙东和科伦博泰的同适应证ADC疗法。该疗法的二期数据中，EGFR-TKI耐药的NSCLC患者组ORR 60.0%，mPFS 11.5个月，看上去优于AK112的三期数据。对应疗法是-TROP2 ADC。

光从最终数据来看，在同个适应证里，康方AK112的三期数据差于自身二期数据，也差于默沙东和科伦博泰的PD-L1联合ADC疗法，只略优于信达的同类型疗法。但这三个说法都有很大的商榷空间：

三期数据和二期倒挂，在临床试验中并不是稀有事情，在康方的另一款双抗AK104的宫颈癌适应证中也曾发生过。具体而言，康方AK112 二期临床中对应的EGFR突变患者仅有19例，而三期患者样本量扩大，且随访时间较二期的11个月缩短，ORR和mPFS值的下降意义有限；

虽然是同适应证，但信达生物的orient-31研究与康方HARMONi的患者基线并不一样。orient-31入组的患者中，经一代或二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者占77%，而康方HARMONi入组的主要是经三代EGFR-TKI治疗后耐药的患者，占86%，康方的临床设计难度高于信达。

5月24日的电话交流会中，康方方面也说明道“用了一代再用三代的患者身体状态是很差的，是远差于只用一代、二代的患者的”。在这种情况下，康方的HR值仍优于信达；

但针对“基线问题”，雪球医药大V空之客这样分析道：“在非头对头临床数据对比中，基线对有效性的解释力应是“必要不充分”，即如果基线差但有效性反而好则很有说服力，但反之用基线差来给有效性挽尊则说服力弱很多，只能作为缺乏其他依据情况下的备选依据。”

此外，默沙东和科伦博泰的ADC方案纳入的同适应证患者只有22例，而且还只是一项二期研究数据，拿来和AK112的三期数据对比，不算太公平。如果都拿二期的数据来看，那么康方的ORR数据还优于默沙东和科伦博泰的。

数据有没有更差或更好或许很难比对，而单从疗法上看，有人认为，康方和信达比，都是基于PD-1联合VEGF，新疗法“可调节的空间不大”,“两个经典药物了，该改进的，该考虑的，都有了”。

而比起化疗靶向性更强的ADC，是否会强于康方AK112的VEGF+PD1？也许会，但ADC联合疗法上市是至少是几年后的事情，而且康方关于ADC的联合疗法也正在研发当中，而且是ADC+双抗，已有进入三期的研究。

怎么看依沃西单抗的市场价值？

“康方做出来的HR真是挺不错的，是个好药，监管部门批上市一点问题没有。但statistic significant（数据意义）和clinical significant（临床意义）是不太一样的事情。”一位临床研究从业者谈到，“（依沃西单抗）感觉和信达的是同一个水平线，谈不上有重大进步，对医生和病人的吸引力可能有限，除非价格上有优势。”

“这些病人走到末线，三代TKI药都用过了，基本上钱也花得差不多了，愿不愿意再多花一笔钱来用这个更新更贵的药，不好说了。”上述从业者补充。

依沃西单抗将在未来几日内开出首处方，目前价格暂未公布。在医生认可度方面，康方在电话交流会上称“AK112医生都很期待，销售不用担忧……临床上已经有2000人使用过产品了，团队有很好的锻炼，在医生口碑中有很好的传播，不会说做不好商业化销售的。”

在双抗的销售上，康方已有一定的基础和经验，不到1000人的团队在2023年将AK104卖出了14亿元，“AK104商业化很好，商业化平台搭建得好，也说明我们双抗平台好，低毒临床使用体验好。”康方在交流会上称。

在国内，康方的依沃西单抗将和信达的产品形成直接竞争。海外，AK112的权益在2022年底授权给了美国summit公司，这起交易曾刷新中国单个创新药物对外权益许可最高交易金额纪录，首付款5亿美金，交易总额50亿美金，2023年到账的入29.15亿元人民币首付款给康方带去了丰沛的现金流。

但当年这笔交易也曾引起争议——为什么不授权给MNC，而给了一家名不见经传的新公司？是不是管线不够好？或是有“做局”推新公司在美上市、赚取股权回报之嫌？

当时，康方方面的回应是，与小公司合作，康方能再谈判中有更多主动权和话语权；比起管线繁多、精力分散的大pharma，小公司也将尽全力推进这个珍贵的管线。毕竟早在2015年，康方就曾将AK107的海外权益授予默沙东，交易总额2亿美元，但至今仍未在美上市。

从后来的结果来看，summit对于AK112积极推进。目前相应适应证已进入三期临床，按照时间表有可能在2026年底或2027年初在美上市。EGFR-TKI耐药没有很好的治疗方案可供选择，AK112的市场前景仍被看好。

从供需上看，AK112被FDA批准的可能性不低。美国的EGFR-TKI耐药患者多是三代药物耐药，而AK112的临床试验正是照此设计，因此中国的三期临床结果被FDA批准作为国际多中心试验的一部分，由此大大提高了全球临床结果的确定性。

但同时也有业内人士提出，国内的EGFR-TKI对照组化疗数据不高，比海外更低，这也给这项试验带来一丝疑虑。在美国，AK112大概率也能获批，但是HR值以及其他数据的优势能否保持，仍待验证。

除了EGFR-TKI耐药NSCLC这个重磅适应证，AK112的其他适应证研发管线也在进行当中。一个重磅的临床研究是与K药的头对头试验，一线治疗PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者，目前已进入三期。“这个结果非常重要，成功了，康方估值要再上一个台阶。下半年会慢慢出数据。”业内人士评价。

License out只是起点

一名业内分析师认为，康方目前在市场的估值和未来定位，要放到不同的背景和时间维度里考虑。

“首先要把它放在港股背景里。其实当年康方的估值也是被‘比’出来的，如今这个前提依然成立，人家的管线框架还是稳的，就这一点已经很难得了，所以短期内不会在市场层面出现太大问题；但是，如果你从做肿瘤的长期策略来看这家公司，就会觉得存在比较大的隐患。”

隐患在于，在公司的业务重点ADC实现商业化之前，缺少中途的落脚点。

此前，康方的主要策略是将鸡蛋放在了不同篮子里，在不同的管线阶段进行有层次的布局。打头阵的是基石产品卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗），紧随其后的就是AK112，而留在后方部队的是早期ADC管线。

在近期的投资者电话会上，公司表示，公司正积极推进其ADC平台的发展，预计年底将有一款ADC产品进入临床阶段。同时，公司也在探索双抗与ADC的联用。

2023年，康方生物收入45.26亿元，同比增长440%，首次实现年度盈利，净利润为19.42 亿元。但收入中，过半是技术授权及合作收入，29.23亿元，主要是与summit合作收到的首付款和里程碑付款。卡度尼利单抗、派安普利单抗（PD1）两款已上市产品的收入总和还未高于公司的年度净利润，为16.31亿元。

从已上市的产品来看，康方的卡度尼利单抗作为全球首款PD-1/CTLA-4双抗，于2022年6月国内获批后线治疗宫颈癌，在当年“主动不进医保”的选择下2022年销售半年收入5.46亿元，2023年销售额13.58亿元。不过管理层也曾表示，卡度尼利单抗未来“进医保是必然”，届时放量是否能抵降价，仍需观望。

而康方的派安普利单抗，作为国内第五款上市的PD-1，康方对其基本是“放养”态度，商业化交给了正大天晴。2023年，派安普利单抗收入2.73亿元，同比下降56%。当然，这和公司的商业化重心放在双抗上有关。

康方的团队执行力和效率、现金流管理，在业界有一定的口碑。从康方公布的销售成本和费用、团队人数和销售额计算可得出，康方销售每年人均产出200多万元，低于成熟MNC，但在国内biotech中是领先的佼佼者。

如今康方的问题在于，已经商业化和即将商业化的价值已经基本显现完毕，但是未来的增长点有点过于遥远了。

而AK112的三期结果不如二期，无疑又将未来这一节点推后了一些。

“如果AK112的效果像二期展现得那么好的话，未来双抗+ADC的进展会更快更顺利。因为它的选择很多：如果adc管线数据好的话，可以自己做；不好也不用愁，最好的adc产品也会自己找过来做联合治疗临床。”上述分析师说。而现在，即使公司在交流会上保证单药头对头K药的临床优势，从市场角度而言也意义不大——K药+ADC的疗法最快在2-3年内会进入一线治疗，在速度上超过康方一个身位。

届时，康方要成为BIC的选择，便只有在ADC上取胜这一条路。再加上还要花费数年时间去做PDL1+ADC的头对头试验，难度可想而知。

公司的排头部队卡度尼利单抗在去年表现不错，全年销售额达到了13.58亿元人民币，今年添加胃癌这一适应症后有希望对业绩进行进一步贡献。再加上Summit5亿的首付款到账，公司的现金流还算健康。但康方还是在今年3月以6%的折价再配售价值11.7亿港元的股票——这也在一定程度上说明公司在支出上存在压力。

而康方的例子也越来越点出如今行业的一个新的共识：License out只是起点。

如今，大部分国内具有一定规模的biotech都存在多种疗法管线，同时国内的并购风气也不像欧美那样发达，这些都要求biotech企业对于各种产品节点有明确的认知和把握，在短期、中期、长期目标之间建立成长渠道。

市场的归市场，行业的归行业

总的来说，中国创新药企业管理者们“长着biotech的身体，却要操着pharma的心”。

“之前康方license out的时候一片叫好。但现在回想一下，可能我们对‘好’的要求因为环境原因变得有点太低了。像Summit这家公司自有管线很少，研发能力也不算太强，可能除了钱什么都没法给康方。如果公司的未来在ADC上，其实找一家相关公司做联合开发会是更好的选择。”上述分析师说。

在目前技术肉眼可及的范围内，以ADC、CAR-T等新疗法为辅助的联合治疗，在效果上有着显著的优势。相比于国外流行的联合开发或BD，大多数肿瘤创新药企业选择自研新疗法。目前，恒瑞手握8条ADC管线，君实和复宏汉霖有5条…但在数量背后，是大多数管线的闲置或进展缓慢。

也许，当license out不再象征着上岸后，未来国内会产生更多有意义、有目标的合作。

未来路还长，ASCO还没正式开始，依沃西单抗的详尽数据甚至还未完全披露。

行业人士评价，“资本市场不能完全跟科学理解划等号”，“这次事件也是让全中国医药投资人把基础常识又温习了一遍”。利好出尽是常事，恐慌情绪和非理性判断老生常谈，当前创新药资本寒冬的大环境下，康方也未例外。

但恐慌中有人抛售，也有人反其道而行之。

从二级市场的出清和买入情况来看，“抄底康方”可能已是这几日的关键词之一。此前，康方的日成交额维持在1-2亿元港币左右，上周五交易额达近40亿元港币，但其中有港股通净买额3亿多元港币，当日在港股通沪、深成交排名中分别排第2和第1名。

港股市场流动性的关系，经常会过于放大某种利好或者利空，尤其是对此敏感、同时市值规模又还小的国内biotech。

康方在整个港股的板块里，借着还算好的发展势头，加上license out的利好催化带来的比较性优势让其一路独立向上，一拥而上的资金反倒又抬高了整个市场对它的预期——更亮眼的故事才能配得上这些资金的增值焦虑。

如今这“一点点”利空砸下来带来的巨大波动，也在教国内这个刚有biotech不久的资本市场，如何才能变得成熟。