康方历劫

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但康方的数据真的差了吗?二级市场的反应是过激,或道理何在?

钛媒体注:本文来源于微信公众号深蓝观(ID:mic-sh366),作者 | 韦晓宁、李昀,编辑 | 高翼,钛媒体经授权发布。 

康方生物港股暴跌,从上周五(5月24日)持续到今日周一。周五盘中一度跌44%,收跌近23%。周一开盘仍跌,收盘跌近4.5%。

此前,在港股18A的一片惨淡下,康方作为“biotech白月光”涨幅曲线始终坚挺,市值稳定在400亿港元左右。而上周五收盘市值大幅缩水了近22%,今日市值为306.51亿港元。

市场解读,这是因为几日后要召开的ASCO(American Society of Clinical Oncolog, 美国临床肿瘤学会),周五开盘前在摘要中披露了康方的依沃西单抗(PD-1/VEGF双抗,AK112)三期临床数据数据,适应证为经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。

而这项命名为HARMONi研究的数据结果,被认为不及市场预期。主要结果是,322例患者在中位随访时间7.89个月的情况下,ORR(客观缓解率)50.6%,mPFS(中位无进展生存期)7.06个月,HR(风险比,和已有标准疗法对比组或头对头对比组的患者死亡概率之比,低者为优)0.46。

戏剧性的是,在康方的股价因依沃西单抗而大跌的这一天,这个疗法也恰好在国内获批上市。叠加上盘中康方紧急召开的电话会解释情况,午后股价一度回升。

康方的PD-1/VEGF双抗为全球首创,曾承载着巨大的明星光环和市场期待:在全球患者最多(每年新发200万病例左右)的非小细胞肺癌领域中,EGFR阳性率接近20%,国内患者更高。而对于EGFR-TKI耐药的患者,缺少后续新的疗法,即使是诸如纳武利尤单抗(O药)和帕博利珠单抗(K药)的重磅免疫药物,也相继在此折戟。

针对这样一个缺少疗法的适应证,依沃西单抗于2023年9月被CDE纳入优先审评,今年4月公开的二期数据曾好到“too good to be true”。高预期已提前反应在股价上,本次大跌也有price in的原因在。

但康方的数据真的差了吗?二级市场的反应是过激,或道理何在?

康方的数据差了吗?

外界评价AK112 HARMONi研究的三期临床数据“不够惊艳”,主要比对的是以下三项数据:

第一,AK112自身的二期数据,ORR 68.4%,mPFS为8.5个月。对比来看,三期数据略差于二期数据。

第二,信达生物竞品的三期临床数据。信达的orient-31研究的三组中位随访时间分别为12.9个月、15.1个月和14.4个月,三组mPFS分别为7.2个月、5.5个月和4.3个月,HR 0.51。与之相比,康方AK112的mPFS几乎相当,HR略优一些。

信达orient-31针对的疗法是PD1信达利单抗+贝伐珠单抗VEGF+化疗,与康方AK112属于“同类型”的疗法;适应证也相同,都是治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC。这个疗法于2023年在国内上市。

第三,默沙东和科伦博泰的同适应证ADC疗法。该疗法的二期数据中,EGFR-TKI耐药的NSCLC患者组ORR 60.0%,mPFS 11.5个月,看上去优于AK112的三期数据。对应疗法是-TROP2 ADC。

光从最终数据来看,在同个适应证里,康方AK112的三期数据差于自身二期数据,也差于默沙东和科伦博泰的PD-L1联合ADC疗法,只略优于信达的同类型疗法。但这三个说法都有很大的商榷空间:

三期数据和二期倒挂,在临床试验中并不是稀有事情,在康方的另一款双抗AK104的宫颈癌适应证中也曾发生过。具体而言,康方AK112 二期临床中对应的EGFR突变患者仅有19例,而三期患者样本量扩大,且随访时间较二期的11个月缩短,ORR和mPFS值的下降意义有限;

虽然是同适应证,但信达生物的orient-31研究与康方HARMONi的患者基线并不一样。orient-31入组的患者中,经一代或二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者占77%,而康方HARMONi入组的主要是经三代EGFR-TKI治疗后耐药的患者,占86%,康方的临床设计难度高于信达。

5月24日的电话交流会中,康方方面也说明道“用了一代再用三代的患者身体状态是很差的,是远差于只用一代、二代的患者的”。在这种情况下,康方的HR值仍优于信达;

但针对“基线问题”,雪球医药大V空之客这样分析道:“在非头对头临床数据对比中,基线对有效性的解释力应是“必要不充分”,即如果基线差但有效性反而好则很有说服力,但反之用基线差来给有效性挽尊则说服力弱很多,只能作为缺乏其他依据情况下的备选依据。”

此外,默沙东和科伦博泰的ADC方案纳入的同适应证患者只有22例,而且还只是一项二期研究数据,拿来和AK112的三期数据对比,不算太公平。如果都拿二期的数据来看,那么康方的ORR数据还优于默沙东和科伦博泰的。

数据有没有更差或更好或许很难比对,而单从疗法上看,有人认为,康方和信达比,都是基于PD-1联合VEGF,新疗法“可调节的空间不大”,“两个经典药物了,该改进的,该考虑的,都有了”。

而比起化疗靶向性更强的ADC,是否会强于康方AK112的VEGF+PD1?也许会,但ADC联合疗法上市是至少是几年后的事情,而且康方关于ADC的联合疗法也正在研发当中,而且是ADC+双抗,已有进入三期的研究。

怎么看依沃西单抗的市场价值?

“康方做出来的HR真是挺不错的,是个好药,监管部门批上市一点问题没有。但statistic significant(数据意义)和clinical significant(临床意义)是不太一样的事情。”一位临床研究从业者谈到,“(依沃西单抗)感觉和信达的是同一个水平线,谈不上有重大进步,对医生和病人的吸引力可能有限,除非价格上有优势。”

“这些病人走到末线,三代TKI药都用过了,基本上钱也花得差不多了,愿不愿意再多花一笔钱来用这个更新更贵的药,不好说了。”上述从业者补充。

依沃西单抗将在未来几日内开出首处方,目前价格暂未公布。在医生认可度方面,康方在电话交流会上称“AK112医生都很期待,销售不用担忧……临床上已经有2000人使用过产品了,团队有很好的锻炼,在医生口碑中有很好的传播,不会说做不好商业化销售的。”

在双抗的销售上,康方已有一定的基础和经验,不到1000人的团队在2023年将AK104卖出了14亿元,“AK104商业化很好,商业化平台搭建得好,也说明我们双抗平台好,低毒临床使用体验好。”康方在交流会上称。

在国内,康方的依沃西单抗将和信达的产品形成直接竞争。海外,AK112的权益在2022年底授权给了美国summit公司,这起交易曾刷新中国单个创新药物对外权益许可最高交易金额纪录,首付款5亿美金,交易总额50亿美金,2023年到账的入29.15亿元人民币首付款给康方带去了丰沛的现金流。

但当年这笔交易也曾引起争议——为什么不授权给MNC,而给了一家名不见经传的新公司?是不是管线不够好?或是有“做局”推新公司在美上市、赚取股权回报之嫌?

当时,康方方面的回应是,与小公司合作,康方能再谈判中有更多主动权和话语权;比起管线繁多、精力分散的大pharma,小公司也将尽全力推进这个珍贵的管线。毕竟早在2015年,康方就曾将AK107的海外权益授予默沙东,交易总额2亿美元,但至今仍未在美上市。

从后来的结果来看,summit对于AK112积极推进。目前相应适应证已进入三期临床,按照时间表有可能在2026年底或2027年初在美上市。EGFR-TKI耐药没有很好的治疗方案可供选择,AK112的市场前景仍被看好。

从供需上看,AK112被FDA批准的可能性不低。美国的EGFR-TKI耐药患者多是三代药物耐药,而AK112的临床试验正是照此设计,因此中国的三期临床结果被FDA批准作为国际多中心试验的一部分,由此大大提高了全球临床结果的确定性。

但同时也有业内人士提出,国内的EGFR-TKI对照组化疗数据不高,比海外更低,这也给这项试验带来一丝疑虑。在美国,AK112大概率也能获批,但是HR值以及其他数据的优势能否保持,仍待验证。

除了EGFR-TKI耐药NSCLC这个重磅适应证,AK112的其他适应证研发管线也在进行当中。一个重磅的临床研究是与K药的头对头试验,一线治疗PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者,目前已进入三期。“这个结果非常重要,成功了,康方估值要再上一个台阶。下半年会慢慢出数据。”业内人士评价。

License out只是起点

一名业内分析师认为,康方目前在市场的估值和未来定位,要放到不同的背景和时间维度里考虑。

“首先要把它放在港股背景里。其实当年康方的估值也是被‘比’出来的,如今这个前提依然成立,人家的管线框架还是稳的,就这一点已经很难得了,所以短期内不会在市场层面出现太大问题;但是,如果你从做肿瘤的长期策略来看这家公司,就会觉得存在比较大的隐患。”

隐患在于,在公司的业务重点ADC实现商业化之前,缺少中途的落脚点。

此前,康方的主要策略是将鸡蛋放在了不同篮子里,在不同的管线阶段进行有层次的布局。打头阵的是基石产品卡度尼利单抗(PD-1/CTLA-4双抗),紧随其后的就是AK112,而留在后方部队的是早期ADC管线。

在近期的投资者电话会上,公司表示,公司正积极推进其ADC平台的发展,预计年底将有一款ADC产品进入临床阶段。同时,公司也在探索双抗与ADC的联用。

2023年,康方生物收入45.26亿元,同比增长440%,首次实现年度盈利,净利润为19.42 亿元。但收入中,过半是技术授权及合作收入,29.23亿元,主要是与summit合作收到的首付款和里程碑付款。卡度尼利单抗、派安普利单抗(PD1)两款已上市产品的收入总和还未高于公司的年度净利润,为16.31亿元。

从已上市的产品来看,康方的卡度尼利单抗作为全球首款PD-1/CTLA-4双抗,于2022年6月国内获批后线治疗宫颈癌,在当年“主动不进医保”的选择下2022年销售半年收入5.46亿元,2023年销售额13.58亿元。不过管理层也曾表示,卡度尼利单抗未来“进医保是必然”,届时放量是否能抵降价,仍需观望。

而康方的派安普利单抗,作为国内第五款上市的PD-1,康方对其基本是“放养”态度,商业化交给了正大天晴。2023年,派安普利单抗收入2.73亿元,同比下降56%。当然,这和公司的商业化重心放在双抗上有关。

康方的团队执行力和效率、现金流管理,在业界有一定的口碑。从康方公布的销售成本和费用、团队人数和销售额计算可得出,康方销售每年人均产出200多万元,低于成熟MNC,但在国内biotech中是领先的佼佼者。

如今康方的问题在于,已经商业化和即将商业化的价值已经基本显现完毕,但是未来的增长点有点过于遥远了。

而AK112的三期结果不如二期,无疑又将未来这一节点推后了一些。

“如果AK112的效果像二期展现得那么好的话,未来双抗+ADC的进展会更快更顺利。因为它的选择很多:如果adc管线数据好的话,可以自己做;不好也不用愁,最好的adc产品也会自己找过来做联合治疗临床。”上述分析师说。而现在,即使公司在交流会上保证单药头对头K药的临床优势,从市场角度而言也意义不大——K药+ADC的疗法最快在2-3年内会进入一线治疗,在速度上超过康方一个身位。

届时,康方要成为BIC的选择,便只有在ADC上取胜这一条路。再加上还要花费数年时间去做PDL1+ADC的头对头试验,难度可想而知。

公司的排头部队卡度尼利单抗在去年表现不错,全年销售额达到了13.58亿元人民币,今年添加胃癌这一适应症后有希望对业绩进行进一步贡献。再加上Summit5亿的首付款到账,公司的现金流还算健康。但康方还是在今年3月以6%的折价再配售价值11.7亿港元的股票——这也在一定程度上说明公司在支出上存在压力。

而康方的例子也越来越点出如今行业的一个新的共识:License out只是起点。

如今,大部分国内具有一定规模的biotech都存在多种疗法管线,同时国内的并购风气也不像欧美那样发达,这些都要求biotech企业对于各种产品节点有明确的认知和把握,在短期、中期、长期目标之间建立成长渠道。

市场的归市场,行业的归行业

总的来说,中国创新药企业管理者们“长着biotech的身体,却要操着pharma的心”。

“之前康方license out的时候一片叫好。但现在回想一下,可能我们对‘好’的要求因为环境原因变得有点太低了。像Summit这家公司自有管线很少,研发能力也不算太强,可能除了钱什么都没法给康方。如果公司的未来在ADC上,其实找一家相关公司做联合开发会是更好的选择。”上述分析师说。

在目前技术肉眼可及的范围内,以ADC、CAR-T等新疗法为辅助的联合治疗,在效果上有着显著的优势。相比于国外流行的联合开发或BD,大多数肿瘤创新药企业选择自研新疗法。目前,恒瑞手握8条ADC管线,君实和复宏汉霖有5条…但在数量背后,是大多数管线的闲置或进展缓慢。

也许,当license out不再象征着上岸后,未来国内会产生更多有意义、有目标的合作。

未来路还长,ASCO还没正式开始,依沃西单抗的详尽数据甚至还未完全披露。

行业人士评价,“资本市场不能完全跟科学理解划等号”,“这次事件也是让全中国医药投资人把基础常识又温习了一遍”。利好出尽是常事,恐慌情绪和非理性判断老生常谈,当前创新药资本寒冬的大环境下,康方也未例外。

但恐慌中有人抛售,也有人反其道而行之。

从二级市场的出清和买入情况来看,“抄底康方”可能已是这几日的关键词之一。此前,康方的日成交额维持在1-2亿元港币左右,上周五交易额达近40亿元港币,但其中有港股通净买额3亿多元港币,当日在港股通沪、深成交排名中分别排第2和第1名。

港股市场流动性的关系,经常会过于放大某种利好或者利空,尤其是对此敏感、同时市值规模又还小的国内biotech。

康方在整个港股的板块里,借着还算好的发展势头,加上license out的利好催化带来的比较性优势让其一路独立向上,一拥而上的资金反倒又抬高了整个市场对它的预期——更亮眼的故事才能配得上这些资金的增值焦虑。

如今这“一点点”利空砸下来带来的巨大波动,也在教国内这个刚有biotech不久的资本市场,如何才能变得成熟。

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