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国内基因编辑疗法可能长期都起不来。

当中国生物科技全面跟进世界潮流，甚至在组合式创新（双抗、ADC）上处于领先地位时，上市药企对基因编辑疗法却是零布局，仅有产业链配套企业，受到的催化也极弱。全球首个基因编辑疗法在英国获批，映射到国内几乎没有回声。

诡异的寂静背后是什么？

在每次药品控费报道的评论中，大部分人都在表达朴实美好的愿望，既要优质又要便宜还要管够，并为此感动得热泪盈眶，没有意识也没有义务去考虑药企研发成本，以及能否收回研发成本。

他们盯着蛋糕怎么分，没有多想：蛋糕是蛋做的，蛋是鸡生的，鸡也要吃喝。

这一次，蛋没了，上市药企集体缺席基因编辑疗法。

基因编辑与基因治疗有区别

首先进行概念区分，基因编辑（gene editing）与基因治疗（gene therapy）有着本质不同（据中银证券医药生物）。

基因编辑，通过对基因进行改造，纠正错误基因。由于这一改变发生在原本的基因组中，因此，即使细胞发生分裂，这一改变也会被继承。因此，基因编辑通常被认为具有永久纠正致病基因的潜力，若这一改变发生在生殖细胞中，则这一改变将可能被后代继承。

基因治疗，则是通过递送额外的基因进入细胞，使得细胞能够额外表达上述基因，但并不改变此前已经存在的基因。新的基因也不会被整合进入原本的基因组中，因此，在细胞发生分裂后，这一改变也不会被继承。相较于基因编辑，基因治疗的持久性稍差。

11月16日，福泰制药与CRISPR Therapeutics 合作开发的CRISPR 基因编辑疗法 Casgevy获得英国批准，适用于12岁以上且出现复发性血管闭塞危象的镰状细胞病（SCD）患者，以及输血依赖性β地中海贫血症（TDT）患者。国内股市跟风炒作的全部是基因治疗药物，没有一例是正宗的基因编辑疗法。

基因编辑治疗路径分为3种：体外、体内（基因敲除）、体内（基因敲入），难度依次递增。

体外基因编辑疗法类似于CAR-T细胞疗法：通常需要提取患者细胞，在实验室中对患者细胞进行基因编辑，再将经工程化改造后的细胞回输至患者体内。此次获批的Casgevy，是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，通过从患者的骨髓中提取干细胞，并在实验室中编辑细胞中的基因，然后回输到患者体内，使患者身体能够产生功能性血红蛋白。在 CASGEVY针对 SCD 和 TDT中的两项全球临床试验中，均达到了各自的临床终点，即患者至少连续12个月没有发生重度VOC（血管闭塞危象）或不需进行输血，具有一次给药、功能性治愈的潜力。

集体定价高于250万美元

一款基因编辑疗法的诞生，需要穿越三重风险，而横亘在国内药企面前的最大风险是支付条件不成熟。

一种高风险、高难度、高成本且商业化无希望的项目，国内药企进行药物经济学权衡之后进行观望，可谓冷漠而理性的选择。

伦理风险

2015年4月，中山大学黄军就教授发表全球第一篇使用CRISPR/cas9基因编辑技术对人类胚胎中地中贫血症致病基因修饰的研究成果。美国报纸立即指责中国科学家跨越了西方长期所公认的伦理边界。

如果基因编辑技术改变个体的基因结构并整合生殖细胞的基因，将会改变人类对后代的选择，可能间接地剥夺后代的出生权利，还可能导致人类基因库萎缩。

技术风险

基因编辑的发展先后经历ZFN 和TALENs，目前 CRISPR/Cas9 是主流技术方向。

由于CRISPR-Cas基因编辑系统的底层运作必须经过双链断裂（DSB，double-strand breaking），而DSB 对于基因而言是一个较大变动，其本身可控性较差，难以预测可能造成的结果，带来肿瘤、免疫疾病的风险。相较于体外基因编辑可以通过质量控制来掌控进入人体的编辑产物，体内基因编辑无法进行类似的质量控制，若出现脱靶事件，错误编辑的细胞仍会留在体内。

基因编辑技术难度高，以往模仿分子结构式、绕过化合物专利的路径失灵，即使遍地都是阿斯利康大善人，国内药企Fast-follow或Me-better也是力有余而使不出。

支付风险

基因编辑或基因治疗通常针对罕见遗传疾病。

全球共确定大约7000种罕见病，80%以上由遗传因素导致。基因编辑或基因治疗可纠正潜在的遗传缺陷，实现更精准有效的治疗。同时，在基因编辑安全性未确定的情况下，选择无药可治，生存期较短和生存概率低的罕见遗传疾病作为适应症，更有可能通过监管审批。

据《欧洲人类遗传学杂志》2021年一篇关于基因编辑的文章指出，针对罕见病的每个新分子实体的平均研发成本约为5亿美元。患者基数极少，无法将研发成本摊低到可及范围。

清华大学药学院创院院长丁胜指出，跟普通药物相比，基因治疗方式的前期研发有很高门槛，治疗基因的设计、优化乃至载体选择都不容易，而基因疗法的链条非常长，选择何种载体、何种片段的治疗基因、基因治疗过程中采用何种技术，每一个环节都需要根据患者的情况进行设计以及质检，才能保证安全，这就导致有些品种的药品难以批量化生产，生产成本居高不下。

定价均超250万美元

全球最近获批的5款基因治疗药物定价均超过250万美元。美国2023年TOP10天价药物，基因治疗药物霸占前六位。

Hemgenix 350万美元：适应症B型血友病。刷新全球最贵药物纪录，但CSL Behring和uniQure认为，该药物将显著降低血友病B的经济负担，因为以前中度至重度血友病B患者一生中可能会花费医疗保健系统2000多万美元。

Elevidys320万美元：适应症杜氏肌营养不良症（DMD）。典型的 DMD 可早在 2～3 岁时即发病，到12～13 岁时，患者就只能依赖轮椅生活，平均寿命不足 20 岁。

Skysona 300万美元：适应症脑肾上腺白质营养不良。除研究成本外，制备成本也很昂贵，从患者身上采集细胞后，需要55到60天才能产生一剂。

Roctavian 290万美元：适应症重度A型血友病。基线的自发性出血和关节出血发生率为2.3次/年和3.1次/年，Roctavian治疗后分别为0.5次/年和0.6次/年。

Zynteglo 280万美元：适应症输血依赖性β地中海贫血症。Bluebird认为，与患者每两到五周需要的标准护理输血费用相比（一生费用可能超过600万美元），这是一笔相对划算的价格。

参考既往上市的基因治疗药物，Casgevy作为全球首个基因编辑疗法，《自然》估计每位患者的费用为200万美元。有独立药品定价监督组织表示，由于镰状细胞病患者一生的护理费用很高，Casgevy可能在昂贵的预期价格下具有成本效益。

天价药翻车事件

Glybera：全球第一款获得批准的AAV基因疗法，定价100万美元，2012年欧洲上市，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症，仅有一位患者接受过治疗，2017年退市。

Skysona：2021年在欧洲上市不到3个月即退市，2022年9月美国FDA批准上市，2023年前三季度销售额1086万美元，仅有3-4名患者接受治疗。

Zynteglo：2019年欧盟批准上市，定价157.5万欧元，2021年销售额370万美元，2022年初退出欧洲。2022年8月美国FDA批准上市，2023年前三季度销售额867.8万美元，仅有3-4名患者接受治疗。

在欧洲碰壁之后，蓝鸟生物的两款基因治疗药物Skysona、Zynteglo回到美国，仍然碰壁。

没有光也要行动

基因治疗药物的天价，让全球支付能力最强的美国也难以承受。

在国内前景如何呢？基因编辑疗法仅有财力薄弱、高度依赖融资的非上市公司布局，并且处于临床早期，获批上市还有5年左右。

许多年以后，当基因编辑技术如同仿制药技术一样成熟，并且适应症扩展到癌症和阿尔茨海默氏症领域，才有可能解决可及性问题。

同属天价药物的CAR-T细胞疗法在商业保险的助攻下看到平民化曙光。2023H1，药明巨诺瑞基奥仑赛已被列入62个商业保险产品及91个地方政府的补充医疗保险计划，49%的已回输患者获得保险理赔，保险赔付比例为38%至100%。

曙光却暂时照不到基因编辑疗法。

CAR-T定价更低，在美国，传奇生物西达基奥仑赛的定价是46.5万美元一针，在国内，复星凯特阿基仑赛注射液价格是120万一针，瑞基奥仑赛注射液是129万元一针。CAR-T覆盖的血液瘤患者基数并不特别小众，而且正向实体瘤、自免领域扩展。

商业保险拥抱CAR-T，却难以拥抱基因药物。国内商业保险一般会将遗传性疾病、先天性疾病、变形或染色体异常列入免责范围。

一片漆黑。

再难的事也得有人做。国内仍有创投机构和Biotech怀抱朴实美好的愿望，开始基因编辑技术的探索。今年1月至9月，共有15家国内基因疗法的创新药企完成17起融资事件，总金额达25亿人民币以上。

博雅辑因：基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法ET-01是中国首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品和造血干细胞产品，去年11月18日完成I期临床试验。ET-01是CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液，正在临床开发的适应症为治疗输血依赖型β地中海贫血，有望带来一次性治愈可能。

邦耀生物：针对输血依赖型β-地中海贫血的基因疗法产品BRL-101自体造血干祖细胞注射液2022年10月启动多中心1/2期注册性临床试验，全世界首次通过CRISPR基因编辑技术成功治疗的β0/β0型重度地贫患者摆脱输血依赖已超3年。

本导基因：BD111为CRISPR抗病毒基因编辑药物，为一款体内基因编辑眼用注射液，今年4月IND申请获得CDE批准，7月获得FDA批准，成为全球首个CRISPR抗病毒基因编辑药物，也是国内首个获批进入临床的体内基因编辑药物。

瑞风生物：基于CRISPR/Cas基因编辑技术研发的β-地中海贫血基因编辑药物RM-001  2022年11月获得国家药监局默示许可，正在开展I期临床试验。RM-001是输血依赖型β-地中海贫血疾病的治愈性药物，早期临床研究中接受治疗的地贫患者全部获得治愈，患者健康状况良好，均已回归正常的生活。

中因科技：基因编辑治疗药物ZVS203e注射液在今年11月IND申请获得CDE受理，正在开展I期临床研究，用于治疗RHO基因变异导致的视网膜色素变性（RHO-adRP）。ZVS203e注射液是利用第三代人工核酸内切酶CRISPR/Cas9，对RHO基因的突变热点进行定点编辑，使其恢复表达正常的RHO基因产物，进而恢复视网膜细胞正常功能，最终达到恢复患者视力的目的。

目前有部分美国Biotech致力于开拓或升级编辑工具，刘如谦（David Liu）博士的单碱基编辑，规避CRISPR 双链断裂（DSB）的要求，只需剪切单链便可完成编辑，降低了引入不可控突变的风险和脱靶风险。刘如谦博士和张锋博士联合创建的Beam Therapeutics公司有两款碱基编辑疗法已经进入临床开发阶段，BEAM-101用于治疗镰刀细胞贫血病和β地中海贫血，BEAM-201用于治疗急性髓系白血病。另一家致力于采用单碱基编辑技术治疗心血管疾病的公司 Verve Therapeutics 的 VERVE-101 已进入临床研究阶段，用于治疗杂合型家族性高胆固醇血症。

国内布局新型碱基编辑技术的Biotech有正序生物、贝斯生物，尚无管线进入临床阶段。

没有光也要前行。我们看见在输血依赖型β-地中海贫血适应症上，国内中重度患者30万人，可能是突破口。这是积极现象，按照国内习惯于把任何产业都干到过剩的趋势，基因编辑疗法价格终将降到可承受范围，为罕见遗传疾病患者带来希望之光。