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文 | 医曜

在医疗产业欣欣向荣的2020年，CD47靶点成为整个行业最热门的融资标的。

先是吉利德耗资49亿美元收购CD47先驱Forty Seven，成功拿下核心管线Magrolimab；而后天境生物又以29亿美元的总价将CD47单抗来佐利单抗的海外权益授权给艾伯维；辉瑞更是通过连续投资以22.6亿美元的价格收购了另一家CD47明星公司Trillium。

随着吉利德、艾伯维、辉瑞三大巨头的入局，CD47靶点迅速成为资本市场关注的焦点，CD47就是下一个PD-1的论断甚嚣尘上。

创新药投资之所以难，是因为理想与现实之间总是存在巨大的鸿沟。就在所有人都认为CD47靶点将迅速爆发的时候，吉利德、艾伯维等CD47龙头却给了资本市场当头一棒——副作用大、数据未达预期、临床试验暂停等一系列负面事件频发。

纵观这些龙头们，全部将CD47靶点的研发方向聚焦在单抗或融合抗体之上，然而连续上演的研发失败似乎预示着，CD47龙头们正走在一条错误的道路上。

CD47靶点的惨案

CD47是一种膜蛋白，广泛存在人类的多种细胞类型中。它能够与巨噬细胞表达的 SIRPα相结合，从而释放出“别吃我”信号，进而阻止巨噬细胞对目标细胞的吞噬。然而，不少肿瘤细胞表明也会表达CD47，在与SIRPα结合后，抑制巨噬细胞的吞噬，实现疯狂生长和扩散的目的。

不难看出，肿瘤细胞利用CD47逃避免疫系统的方式几乎与PD-L1如出一辙，都是通过释放“别吃我”信号实现免疫逃逸，只要抑制CD47的结合，就有望重新激活巨噬细胞对于肿瘤细胞的吞噬。再加上CD47同样表达于广泛的不同癌细胞中，因此它一度被认为会是下一个如“PD-1”一样的明星靶点。

图：各种免疫检查点

尤其在K药（Keytruda）成为爆款后，市场对于CD47抑制剂的期望更是达到前所未有的高度，吉利德、艾伯维、辉瑞三大巨头也正是在那时开始全面布局的。此外，ALX Oncology、Arch Oncology、天境生物等公司也均为管线进度居前的探索者。

图：CD47竞争格局一览，来源：锦缎研究院

但让人遗憾的是，行业虽然对于CD47有着美好的憧憬，可过高的血液毒性还是严重影响了这一靶点的前景。CD47除在各大肿瘤细胞表达外，同时也会在红细胞、白细胞中表达，这就很容易造成局巨噬细胞错误吞噬正常血细胞的情况，从而引发较为严重的副作用。

吉利德是CD47靶点当之无愧的龙头玩家，为了取得这一潜力靶点的领先身位，不惜耗资49亿美元收购Forty Seven，目前其核心管线Magrolimab是全球临床进度最快的。

可在进入临床3期试验后，吉利德就开始举步维艰，甚至在2022年1月因不良事件而被FDA叫停临床。同年8月，天境生物的合作伙伴艾伯维就终止了CD47单抗来佐利单抗针对MDS和AML（急性髓细胞白血病）的 I 期临床，尽管艾伯维表明终止临床非安全性问题，但已经足以表明艾伯维对于CD47靶点的悲观判断。

这种悲观情绪在2023年进一步发酵。先是1月份，临床居前的Arch Oncology公司宣布放弃CD47抗体的临床开发；而后在7月份，吉利德因疗效不佳而放弃了MDS（骨髓增生异常综合征）适应症的临床 III 期临床；8月另一家CD47先驱ALX Oncology公司同样选择暂停CD47的临床。

尽管Magrolimab还有仍有其他的在研适应症，但龙头玩家吉利德在MDS适应症的失败无疑严重挫败了行业对于CD47靶点的信心。Magrolimab原本想通过在IgG4抗体上去除了Fc端ADCC效应来减轻毒性，但效果却并不好，且在疗效上也并未取得优势。

龙头们集体走上了歧路？

对于CD47靶点的研发，我们或许应该有更多的思考，也许目前的CD47巨头们从一开始就选择了一条错误的道路。

几乎所有人都将CD47看成是下一个PD-1，但已经成药的免疫检查点除了PD-1外其实还有CTLA-4。作为最早进入研发的免疫检查点，CTLA-4也曾因不良反应问题而发展缓慢，从这一切面分析，CD47反而可能与CTLA-4有更多的相似之处，都需要首先解决不良反应的问题。

纵观目前临床进度居前的管线，全部采用的是单一机制的单抗或融合蛋白技术路线，但面对如何在低不良率的情况下取得高疗效的课题，始终没有人能够给出答案。CD47靶点想要成药，首先考虑的就应该是副作用问题。对于这一课题，吉利德、ALX Oncology、Arch Oncology等公司已经进行了诸多尝试，但却只换来了连续的失败。

既然CD47的处境与CTLA-4极为相似，那么CTLA-4靶点的发展实则就值得行业参考借鉴。第一款CTLA-4抑制剂Yervoy（Y药）诞生于2011年，但直至2022年10月才出现第二款获批的CTLA-4抑制剂。究其原因在于，CTLA-4抑制剂虽然在黑色素瘤适应症效果良好，但在其他适应症始终进展缓慢，较低的应答率和较高的副作用严重抑制了CTLA-4抑制剂的发展。

在Y药的核心适应症黑色素瘤上，默沙东的K药后来居上，以出色的头对头试验数据在2015年击败了Y药，从营收数据中也能够看出Y药曾在2015年和2016年出现连续营收下滑。失去单药竞争力后，BMS开始转为将Y药当成一种辅助疗法，与自家PD-1抑制剂O药（Opdivo）联用的方式争夺市场，这也是后来Y药营收份额逐渐回升的主要原因。

图：Y药历史营收，来源：锦缎研究院

与CD47靶点的情况类似，专家们也曾在CTLA-4抑制剂做过诸多尝试，希望找到降低毒性的方案以重振CTLA-4抑制剂的市场，但直至十一年后才有第二款产品获批，且同样也是以联用疗法的形式获批，足以见得这样的努力收效甚微。

结语 

目前CD47靶点发展路线不明朗的情况下，盲目的梭哈于某一种路线实则都是存在风险的，多家CD47头部玩家先后叫停在研管线足以证明这一点。

聚焦当下的产业情况，企业对于CD47靶点的布局不仅要更加谨慎，同时也应该思维更加发散。假使单抗路线真的是错误的，那么整个CD47靶点的竞争格局将被颠覆。

即使亦处于争议中的双抗是另一重希望，那么CD47应与哪个靶点匹配，又应该聚焦于哪些适应症？这一切仍充满变数，或许仍需长时间的探索与试验。

在没有玩家获批之前，CD47靶点的发展路径都是模糊的，投资者对于这一靶点的态度也应该更加理性。