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文｜追问NextQuestion

人类用眼睛观察世界的色彩斑斓，用耳朵聆听世界的纷繁复杂，用大脑理解现象与规律。为何我们能做到这些？

北京时间5月13至14日，天桥脑科学研究院（TCCI）和巴黎萨克雷神经科学研究所（NeuroPSI）联合举办了一场“Brain, Behavior & Beyond”国际学术会议。大会首日，包括著名神经生物学家Stanislas Dehaene 教授在内的5位脑科学领域知名科学家相聚法国巴黎萨克雷大学，进行了一场关于脑发育与感觉认知的学术盛会。

TCCI旗下科学家社区苏格拉底实验室（Socratic Lab）进行了会议转播。会中科学家们所取得的科研进展和重大突破让我们再次相信，未来已来，将至已至。

“控制重编程细胞分化，修复视网膜的新疗法？”

穆勒胶质细胞是组成视网膜的神经细胞之一，它能够重编程并分化为神经细胞，从而促进神经再生。穆勒胶质细胞的这一特征具有治疗视网膜损伤的潜力，通过过表达神经发生因子以及抑制抑制因子，就能够诱导重编程细胞的不同分化方式。

来自约翰霍普金斯大学的Seth Blackshaw教授就曾利用scRNA-seq 和ATAC-seq来寻找这些关键因子。会上，他介绍了在视网膜穆勒胶质细胞中控制神经发生完整性的基因调控网络来增强穆勒细胞重编程有效性的方法，以及这些研究结果的应用前景。

为了鉴定穆勒细胞中控制神经发生完整性的基因调控网络，研究团队以小鼠、鸡、斑马鱼为研究对象，对其施加NMDA、光损伤、生长因子处理，取不同时间点的视网膜进行单细胞测序（n=287790），用流式细胞术筛选出穆勒胶质细胞（表达GFP）和非穆勒胶质细胞（不表达GFP），并对其进行RNA-seq和ATAC-seq。在比较了这三种动物的视网膜转录组图谱、表观遗传学图谱、单细胞转录组数据后，结果发现，三种动物的穆勒胶质细胞对损伤产生的基因调控方式不同。通过整合调控网络分析，他们绘制出了斑马鱼和小鼠简化调控模型。

▷图注：鉴定调控穆勒胶质细胞神经发生的路线图

为了能够控制重编程细胞的分化方向，Blackshaw教授指出了三个策略：

1. 过表达促进早期RPC一致性，神经发生，光受体特化的生长因子；

2. 抑制促进晚期RPC一致性，胶质发生以及内层视网膜细胞特化的生长因子；

3. 靶向调控神经发生的表观遗传机制以及信号传导通路的药物发现。

在后续研究中，他们还发现Nfia/b/c控制着视网膜后期时间模式。小鼠穆勒胶质细胞中的NFia/b/x抑制损伤诱导的神经再生，通过突变Nfia/b/x也能够促进穆勒胶质细胞重编程。此外，突变缺失Rbpj也能够诱导小鼠胶质细胞重编程，AAV介导的Oct4表达能够在这种缺失的神经中发生。

“从神经发育看亨廷顿病，另一种诊疗角度？”

来自法国格勒诺布尔神经科学研究所的Sandrine Humbert教授的研究重点是亨廷顿病（Huntington's disease，HD）——一种迟发性神经系统疾病。Humbert教授团队在亨廷顿病的发生机制方面做出了重大贡献。据她介绍，目前团队正在进一步阐明大脑的发育缺陷是如何导致亨廷顿早期皮质回路的改变以及成人神经元的异常连接和行为。

HD是一种由于负责编码亨廷顿蛋白的HTT突变导致的神经退行性疾病。正常人的HTT具有6-35个CAG重复区域，编码亨廷顿蛋白的polyQ区域。该重复序列异常（36-121个）会导致亨廷顿病。HD患者通常在30到40岁之间发病，主要表现为不自主舞蹈样动作、认知障碍和精神异常。突变的HTT导致其编码的HTT蛋白成为毒性蛋白被认为是致病的主要原因。HTT在胚胎发育和神经系统的形成中扮演着重要角色，突变的HTT会使皮层神经元的分化异常，包括神经发生的有丝分裂、多极-双极过渡迁移、神经元成熟等。然而，Humbert教授指出，为了避免亨廷顿病的发生，直接敲除HTT并不可行，这会导胚胎致死，即使在成年阶段敲除一样会致病。

▷图注：HTT突变损害了大脑皮层形成的关键步骤

可见，亨廷顿病直接改变了人类大脑皮层的发育进程。Humbert教授团队研究发现，胼胝体的大小在发病前后存在差异，轴突的生长也会受到HD胼胝体的影响。此外，微管生长的组织方式也在HD胼胝体中发生了改变。通过蛋白组学分析发现，HD小鼠的微管结合核/有丝分裂装置蛋白NUMA1表达会降低3.6倍。而如果提高体内NUMA1的表达，则会恢复HD这方面的缺陷。研究团队还对HD新生小鼠进行了相关研究，发现兴奋性突触传递在HD新生小鼠中降低，皮层神经元出现暂时性的增加，树突成熟延迟，谷氨酸在树突的重摄取增加。利用AMPA受体正向调节剂CX516处理后，研究团队还发现这种操作能够推迟新生小鼠HD症状的发生，保持树突棘密度和突触密度，延迟纹状体功能障碍，保持HD大脑形态学完整。

“亨廷顿病患者从出生到发病有几十年的时间，我希望能从大脑发育的视角更好地理解其在分子水平上发生了哪些改变，以及大脑是如何补偿的？只有这样，才能在正确的时间对正确靶标进行治疗。”Humbert教授在会中指出。

“符号与语言——为何人类能认识世界？”

为什么人类是唯一创造了符号系统的物种？

如果去到位于法国西南部的拉斯科洞窟，会看到美丽的动物壁画，它们的形象已然被人类从自然界中抽象提取出来了。除了动物外，壁画中还夹杂着一些矩形或点阵。

除了符号外，人类还创造了数学、音乐、书面语言和口语系统，这些系统结构复杂、含义深刻。那么，这些人类独创的系统源自何处？法国NeuroSpin 研究所的Stanislas Dehaene教授团队对此展开了全面详实的研究。

▷图注：拉斯科洞窟中壁画里呈现的欧洲野牛、马和鹿

人脑和其他动物大脑具有共通性，有着相似的反思计划系统，具有相似的空间、概率、物体、视觉概念感知。那么人脑有什么特别之处呢？“我们在头脑中使用符号，与他人交流。我们不仅仅为物体分配符号，还重新组合它们。我们利用语法，使其产生了无限数量的嵌套。这就是为什么共用相似的意识机制，但人类却能比其他动物意识到丰富得多的世界。”Dehaene教授指出。

在这当中，有两个属性发挥着重要作用。第一个是符号分配，即在内外两个方向上给任何概念附加一个符号。第二个属性是符号组合，符号并不是孤立的，而是成体系的，符号通过与其他符号结合形成语言表达的命题。Dehaene教授表示，他的研究团队试图记录分析这两个方面，从而建立足够简单的范式来研究猴子和人类的相同与不同之处。

▷图注：由人类创造的各种符号

Dehaene教授认为，人类符号是一种多组合式的语言系统，既包括自然语言、音韵学、句法、语义学，也包括数学与音乐。这些模块由离散概念组成，离散概念的形成能追溯到我们为客观存在的事物分配符号之上。例如，如果听到头顶上空飞机的轰鸣声，抬头看，看到了飞机，这个过程就将单词转到了客观物体。当再次看到这个物体时，就能够唤起这个词。这是一个可逆的附着过程。人类要交流，这种符号的可逆性必不可少。

Dehaene教授团队对猴子的符号分配可逆性进行了测试。他们发现，猴子只能根据训练的方向建立符号与事物间的单向联系，却没有逆转这种联系的能力。在此过程中，猴子的大脑主要激活了视觉和听觉区域，这说明它们只能产生事物与符号的感官联系，而缺乏更深层次的联系。

Dehaene教授指出，人类不仅会根据现实创造符号，还能组合符号来创造不存在的事物。例如在各种考古遗址或地球上看到的螺旋或“之”字形。研究团队用序列学习范式来研究人类创造组合符号的能力。结果发现，人类很容易找到序列学习范式的规律，例如对称性、旋转、嵌入、递归等单一重复规则。在序列学习范式任务中，语言区域是沉默的，激活的区域与数学中涉及的区域更加相似。而对猴子来说，它们仅能够记住3个数字。其大脑仅能储存三个数字，而不能发现序列间的规律、创造结构、压缩内容。

在形状认知方面，Dehaene教授团队利用几何刺激物和非几何刺激物进行异常值检测任务，他们发现，狒狒能通过腹侧视觉通路来观察几何形状。人类不仅通过腹侧视觉通路，还会利用符号模型进行判断。学龄前儿童则会使用二者的混合进行判断。

“为什么人类会存在跨文化的相似巧合？为什么人类产生了无限多概念和扩展表征的能力，导致宗教概念等各种幻想的产生？这也许能归结于人类有多个平行的、可逆的、能递归组合创造的符号系统。”Dehaene教授表示。

“视觉感知与视觉假体，让盲者复明？”

人类的视觉感知是有意识的。比如要分辨一群斑马中某只斑马的头部和腿部，这对于我们来说轻而易举，但对大脑却是相当大的挑战。

“单个系统分析始于数量众多的碎片。视网膜和视觉系统神经元，比如初级视觉皮层具有非常小的接受域。这与我们感知的方式相违背，我们的确能够感知相当大的空间范围，因此我们的大脑中一定有某种强大的机制，将视觉碎片组合成一个整体。”来自荷兰神经科学研究所的Pieter Roelfsema教授在会议报告中解释道。

▷图注：在一群斑马中分辨出某只斑马的鼻和脚，这对于人类来说显而易见

Roelfsema教授发现，大脑中所有属于单个感知对象的图像元素都被标记为增强的神经活动。大脑皮层不同区域编码不同特征。低水平区域编码简单的特征，例如颜色黑白。中间水平区域编码是中等复杂性的特征，例如斑纹。而在更高的层次上，神经元信息整合到对象类别，例如一只斑马。视觉信息从视网膜传递到皮质较高的区域，会经过这些不同阶段进行处理，但在这些阶段中存在循环连接、反馈连接，允许信息传递的再循环。

Roelfsema教授表示，这些反复出现的联系对于将这些片段组合成一个连贯的角色非常重要。研究团队将信号检测理论应用于大脑视觉信号的整合。他们试图回答为什么大脑中信号内部强度表现会发生变化，其信号分布的宽度及阈值多大，以及其在大脑中对应哪些区域？

研究发现，如果给大脑一个刺激，它会进入视觉皮层，传播到大脑的其他部分，进入额叶区域，并通过循环连接产生一个自稳定的模式。如果去掉该刺激，刺激的痕迹仍旧会存在，这被称为刺激的工作记忆。

在某些特定情形下，视觉皮层在有意识的视觉感知中扮演着重要作用。为了有意识地感知难以分辨的事物，包括视觉皮层在内的多种皮层会共同参与其中，来构建全局神经元工作的基础。

Roelfsema教授团队以猴子为研究对象，向其脑中植入1000个电极，来看它们是否能够将图像施加到视觉皮层上。在训练猴子识别字母后发现，即使刺激几个神经元也能让猴子识别出对应字母。

▷图注：实验中电极放电的位置与字母的对应关系

Roelfsema教授提到，这种视觉假肢在帮助盲人外界交流中有一定效果，但非常有限。据观察，在植入半年到一年后，假肢就会停止工作，且视野的覆盖率仅有不到1%。因此，Roelfsema教授团队也在积极摸索解决这些问题的方法。

“麻醉被试受限，研究清醒大脑才是关键性突破？”

以色列希伯来大学的Israel Nelken教授在动物模型和人类听觉系统和听觉生理学领域进行了30多年的研究。他在自然声音的神经群体编码、刺激特异性适应方面做出了重要贡献。

会中，他介绍道研究生涯早期曾利用麻醉动物进行关于刺激、特定惊吓、预测编码等研究工作，但随着时间推移，他逐渐意识到清醒大脑在研究中的重要性。在过去七年中，Nelken教授团队开始研究自然条件下动物的听力导向行为与听力皮层电活动的关系。当开始着手这项研究时，他发现以往的清醒动物研究都是在用高分辨率的声音和简单二分选项下进行的，并不能真正解释皮层的活动。由此，他们建立了一个类似于自然的环境，一个允许由声音驱动更复杂行为的环境（RIFF）。RIFF是一种类似于竞技场的圆形空间，其中不同的地点设有不同的奖励，例如水、食物等。结合摄像机以及神经电极，这种装置能够检测动物的活动轨迹、运动状态、听觉皮层电活动等各种数据，且其运行时间长达14小时。

▷图注：RIFF实验中的清醒大鼠

在调整研究方法后，研究团队发现在自然条件下听觉皮层的活动复杂多变，且其中的许多放电活动实际上并非由听觉刺激驱动。Nelken教授指出，他们下一阶段的目标是弄清楚这种复杂反应的机制是什么？这些反应的最终功能是什么？此外，他们还在寻找听觉皮层活动与行为之间更深层的联系，同时开发更有效的研究方法来解决这些问题。

人类往往对自己的能力习以为常，鲜有人会深究我们为何能拥有感官、能创造文化、能进行深层次的感知与思考？脑科学能够帮助我们解开其中的奥秘。也许未来，那些从未领略过缤纷色彩的人也能借助科学的力量感知世界。也许未来，数字永生、赛博朋克，这些摆在我们面前的选择不再是科幻题材，而是现实题材。