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文 | 氨基观察

创新药研发没有终点，老药新用一直是研究热门方向，出彩的故事比比皆是。

医学界对于创新路径的不断探索、思考，颠覆性的故事必然会越来越多。

比如，以大卷特卷闻名的PD-1，如今就被用于治疗乙肝、艾滋病、做显影剂的开发。你卷任你卷，只要思想不滑坡，方法总比困难多。

未来，PD-1的研发领域可能还包括医美。

11月2日，《Nature》上发表的一篇文章题为《Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes》的文章，讲述了PD-1抑制剂在抗衰老治疗上的潜力。

如果这一初步研究，最终能通过临床研究论证。那么PD-1抑制剂的潜在天花板，或许又会不一样了。

衰老细胞可能也会“迷惑”PD-1

在我们体内，衰老细胞日积月累。

虽然在DNA损伤和其他作用机制下，衰老细胞生长停滞、不再复制，但它们依然还在消耗着人体的能量。并且，它们还能带来负面效果，比如引发局部炎症对机体造成伤害。

总体来看，这些衰老细胞简直就是吸血鬼，消耗人体资源，不干活也就算了还要捣乱。

实际上，正常情况下衰老细胞会被免疫系统清除，但现实却截然相反，显然是哪里出了问题。

遗憾的是，目前我们对于人体如何清理衰老细胞机制的了解还远远不够。也就是说，以现在我们对于衰老机制的认知水平，还找不到解决之道。

但探索从未停止。针对这一问题，东京大学的两个研究小组合作开展了科研工作，他们将目光放在细胞免疫检查点PD-1上。

大家都知道，我们身体里都有“卫士”——免疫细胞。当外来病原体入侵时，免疫细胞会保护我们，它能立刻识别并启动杀伤防御系统，控制疾病保护机体。

PD-1和PD-L1（2）可以理解为免疫系统识别自己人的“秘钥”。免疫细胞手握“PD-1”，人体正常细胞则握有“PD-L1”，当PD-1与PD-L1（2）结合，免疫系统便不会发起攻击。

肿瘤细胞就是利用了这一机制，在表面表达PD-L1（2）来躲避免疫细胞的追杀。

在衰老细胞清除机制的研究过程中，研究人员之所以把目光放到PD-1上，是因为他们猜测，衰老细胞可能也会通过表达PD-L1的方式，“迷惑”免疫细胞。

那么，这一猜想是如何得出的？究竟靠不靠谱？

猜想得到初步证实

根据研究结果来看，这一猜想或许并不离谱。

研究人员在细胞和小鼠模型中，分析了几种免疫检查点蛋白的表达情况，发现PD-L1是唯一在衰老细胞中显著增多的免疫检查点蛋白。

因此，他们推测衰老细胞会通过表达PD-L1，以逃脱免疫系统的监控。

为了证实这一点，研究人员在小鼠上进行了实验。结果发现，随着小鼠的年龄增长，小鼠细胞肺、肝、肾中PD-L1的阳性细胞也在增加。

这就很可疑了。正如上文所说，肿瘤细胞能够表达PD-L1使得疫系统放松检查。那么，衰老细胞表达的PD-L1是否会起到同样的作用呢？

研究人员的假设是，衰老的细胞可以利用同样的方式逃避免疫检查，使得衰老的细胞逐渐积累。

事实似乎也是如此。通过实验，研究人员发现，PD-L1阴性细胞对T细胞免疫监视敏感，而PD-L1阳性的细胞却对此有抵抗力：

即可以成功逃脱免疫监视，即使是在机体出现衰老相关的分泌表型（SASP）的情况下。

所谓SASP，是人体清除衰老细胞的正常机制，衰老的细胞会通过释放多种炎性细胞因子，最终让其进入免疫细胞的监控范围。

在人体机制放大招的情况下，衰老细胞依然能够躲过一劫，PD-L1显然起到了“功不可没”的作用。

那么，PD-1抑制剂能否逆反这一过程？答案似乎是肯定的。

当研究人员给小鼠注射PD-1抑制剂后，小鼠体内p16+（衰老细胞标志物）细胞总数，以及衰老细胞群中PD-L1+细胞的数量显著减少。此外，小鼠体内各种与衰老相关的表型，也得到了改善。

这几项实验下来，无疑把方向指向：PD-1抑制剂，或许是一款有潜力的抗衰老治疗药物。

创新药研发没有终点

肿瘤神药PD-1能否变身抗衰老神药，还有待更多的临床研究去证明。

毕竟，在医药研发世界中，从理论到实践的过程向来充满坎坷，且研究周期是一个“盲盒”，谁也不知道什么时候能够成功。

但不管怎么说，这无疑为PD-1的未来，增添了更多可能性。

当前，国内PD-1抑制剂的内卷程度无需多言，获批上市PD-1/PD-L1已超过10款，且还有数家PD-（L）1排着队等待上市。

在极致的内卷之下，PD-1的想象空间不断缩小：从千亿市场，逐渐缩减至百亿市场。

在当下，这直接影响了恒瑞医药、信达生物、君实生物等药企的业绩表现，更让复宏汉霖、乐普生物等后来者的PD-1管线失去想象空间。

正因此，各家药企都在对PD-1抑制剂进行差异化探索创新，已寻找新的增量，包括治疗乙肝、艾滋病，甚至做显影剂等。

如果PD-1抑制剂的未来还包括抗衰老，毫无疑问会在拥挤的PD-1市场撕开了一道新的想象空间。

这一点，可以参考神药GLP-1受体激动剂的经历，从糖尿病治疗药物到减肥药物，GLP-1受体激动剂市场规模实现了跃迁。

不管PD-1抑制剂能否走向医美市场，医学界对于创新药物的不断探索、思考的过程，都十分值得肯定。

创新药的研发，从来没有结束的时刻。即便药物成功上市，也并不意味着我们对于这一药物完全了解。

无论何时，我们对于创新药研发，都应该保持谦卑的精神，永远保持好奇、持续探索，这样才有可能充分挖掘药物差异化潜力，创造更多重磅炸弹药物。