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文｜氨基观察

早在18世纪，人们就开始寻求通过免疫系统来识别和清除肿瘤细胞的治疗策略，但一直收效甚微。不奇怪，我们对免疫系统的稀缺认知限制了免疫疗法的发展。

直到2013年，这一困境才真正得到扭转。当年，肿瘤免疫疗法被《科学》杂志评为“年度突破”。原因是，CTLA-4、PD-1等免疫检查点抑制剂已经展露惊人潜力。

后来的故事，我们或许不会太陌生。PD-1横空出世，带着肿瘤治疗正式开启免疫治疗新时代。作为划时代产品，PD-1在商业化方面也大放异彩。

面对诱人的前景，全球创新药企对肿瘤免疫治疗的期待越来越高，入局者纷沓而至，大家都希望去寻找下一个PD-1。

但梦想与现实，总是存在巨大差距。这两年来，包括TIGIT、NKG2A在内的众多免疫治疗领域“新星”接连倒下。

这或许告诉我们一个残酷事实：虽然PD-1让肿瘤进入免疫治疗新时代，但药企想在新时代里找到下一个PD-1，并不容易。

01 接连折戟的“下一个PD-1”

PD-1的成功，让免疫检查点抗体成了肿瘤免疫治疗最火热的一个分支。但遗憾的是，虽然研发火热，下一个PD-1却始终没有到来。

在PD-1之后，的确有两个靶点——LAG-3和CTLA-4迎来突破。但实际上，不管是LAG-3还是CTLA-4，都不及预期。

两者都难以单独成药，获批都是基于联合疗法，并且适应症拓展也并不迅速，商业化前景有所受限。

当然，LAG-3和CATL-4已经足够幸运，因为更多的免疫检查点抗体，目前都面临可能失败的局面。

例如，被寄予厚望的TIGIT单抗。因为与PD-L1的联合疗法，在治疗非小细胞肺癌时展现出了不错的效果，TIGIT单抗一度被视为下一个PD-1。

不过今年以来，罗氏TIGIT单抗联合疗法，先后在小细胞肺癌和非小细胞肺癌适应症折戟，让市场信心逐渐消失。

TIGIT单抗的困境，只是免疫检查点抗体研发的一个缩影。就在8月份，NKG2A这个曾经被寄予一定希望的选手，前景也开始变得不明朗。

Innate公司宣布，其NKG2A抗体Monalizumab在与西妥昔单抗联用治疗复发难治转移头颈鳞癌三期临床INTERLINK-1试验失败。这是NKG2A抗体首个失败的三期临床。

NKG2A抗体不是最后一个局势生变的潜力选手。在其之后，包括CD47、CD73等潜力新星，也纷纷有药厂碰壁。

下一个PD-1之旅，看上去似乎要比想象中更加困难。

02 免疫疗法“之困”

免疫疗法研发困难重重也不令人意外。虽然已经有成功先例，但我们对免疫系统的认知依然极为有限。

整体来说，肿瘤免疫抑制微环境的复杂性和异质性，是阻碍免疫治疗前进的重要原因。

首先来看肿瘤免疫抑制微环境的复杂性。肿瘤免疫抑制微环境，由调控网络中的多个免疫抑制信号协调，并不是控制某个通路就一定能够起到效果。

的确，我们已经发现了诸多肿瘤治疗的潜在靶点。但对于这些靶点来说，我们认知都还非常有限，成药自然存在较大挑战。

例如，LAG-3蛋白究竟能结合多少个受体？答案目前无人能够揭晓。也正因此，在仅针对我们发现的单一钥匙的情况下，LAG-3单药临床效果并不好。

再来看异质性。肿瘤免疫抑制微环境处于动态状态，在临床肿瘤治疗过程中，由于肿瘤类型、分期、组织学特征等微环境相关因素，肿瘤微环境的异质性会引起免疫抑制，进而导致免疫治疗疗效的差异。

总而言之，虽然目前全球已经有三款免疫检查点药物获批上市，但是我们对于免疫检查点的了解仍然不够清晰。

在浩如烟海的免疫检查点中，能研发出PD-1这样成功的靶点，实属运气和实力共同加成所致。

但是，好运不常在，困难却一直在。

03 可遇不可求的Biotech跃迁之路

“PD-1”可遇不可求，对于全球药企来说，必然不是一件好事，尤其是Biotech。

一家Biotech想要蜕变为Biopharma，必然需要手握一两个重磅产品，海外的吉利德、再生元都是如此。

某种程度上来说，国内创新药行业发展是极其幸运的。因为在发展初期，国内药企就碰上了PD-1时代。

国内药企能够靠着国产替代红利攫取PD-1的胜利果实。基于此，包括百济神州、信达生物、君实生物在内的Biopharma脱颖而出；老大哥恒瑞医药也是成功在创新药领域找到了重要增长点。

不过，PD-1带来的红利，来得快去得也快。短短两年时间，曾经的PD-1掘金场就成为了修罗场，十几家药企在此处厮杀。

对于国内的Biotech来说生活还要继续，找到下一个PD-1，向Biopharma进攻的步伐也不能停。

但正如上文所说，虽然PD-1帮助我们推开了免疫治疗大门，但是沿着这条路走下去的过程，并不会变的更容易。

PD-1的成功不是创新药发展过程中的常态。未来这一产品是谁，谁也没有答案。对于国内Biotech来说， “PD-1式机遇”注定无法简单复制和重来。