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文 | 氨基观察

随时做好临床失败的准备，是研发创新药的基本素养。毕竟新药研发九死一生的故事，我们已经见过了太多遍。

如今在大药厂们扎堆的口服SERD（雌激素受体降解剂）领域，又一次得到了验证。

日前，赛诺菲口服SERD amcenestrant联合用药的临床失败。这是继3月单药临床失败后的又一次失利。基于此，赛诺菲决定停止所有amcenestrant的临床试验。

这意味着，赛诺菲在口服SERD领域彻底认输。实际上，赛诺菲不是第一个在SERD领域失利的大药厂，也不会是最后一个。

罗氏的口服SERD也显露出了危险的迹象，今年4月其口服SERD一项临床惨遭失利。重重失败在前，口服SERD的未来布满迷雾。

这，又是否会劝退国内包括益方生物、山东罗欣、浙江海正以及正腾康生物科技等希望入局的种子选手呢？

“理想”的掘金之地

口服SERD备受药企关注也可以理解，毕竟其针对乳腺癌适应症患者规模最为庞大的亚型——HR+／HER2-，达68%。

所谓HR指雌激素受体。当癌细胞表面表达雌激素受体时，就可以被定义为HR+。

雌激素受体能够调节多种生理过程，例如细胞的生长、增殖、发育和分化。当雌激素受体为癌细胞所用时，就成为了癌细胞增殖的“帮凶”。因此，将癌细胞表面的雌激素受体降解或者抑制，就能够抑制肿瘤的生长。

针对HR+／HER2-乳腺癌的主要治疗手段是内分泌治疗，虽然选择性雌激素受体降解剂（SERD）并非首选，但地位举足轻重，市场规模也并不小。

SERD药物获批的仅有一款氟维司群，专利到期之前年销售额一度突破10亿美金，成功跻身重磅炸弹行列。但氟维司群的缺点显而易见：

首先，氟维司群的给药方式是肌肉注射，需要每月到医院进行注射，患者的依从性较差；

其次，目前批准的氟维司群剂量为500mg，使用更高剂量的氟维司群，可能会实现更好的雌激素降解，但肌内注射的给药途径限制了氟维司群加量的可能。

最后，氟维司群对ESR1突变患者的疗效并不好。

因此，如果能将氟维司群的缺点加以改进，研发出生物利用度更高、受体降解能力更强的口服SERD，必然会获得丰厚的回报。

此前杰富瑞的分析师预计，口服SERD如果能够成功问世，这类药物的市场价值至少在70亿至80亿美元之间。

也是如此，赛诺菲、罗氏、阿斯利康、礼来等全球大药企纷纷加入了口服SERD的研究中。

现实中的巨头屠宰场

不过，理想很丰满，现实很骨感。如今的口服SERD非但没能让巨头们掘金，反而成为了巨头们的埋骨之地。

在口服SERD上损失最为惨重的是大药企赛诺菲。

今年3月赛诺菲宣布，与单药内分泌治疗相比，SERD口服药amcenestrant治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌的II期临床研究，没能达到无进展生存期这一主要终点。

不过，当时的临床失利并没有给amcenestrant的未来彻底判了死刑。虽然单药失败了，但是还有联合疗法这根救命稻草在。

赛诺菲表示，还将在不同肿瘤特和使用不同标准的早期乳腺癌患者中，探索amcenestrant的疗效。

好景不长， 8月17日赛诺菲宣布名为AMEERA-5的三期临床试验中，amcenestrant联合CDK4/6抑制剂palbociclib，没能在晚期ER+/HR2-乳腺癌患者中达到预定的使用界限。

这也为amcenestrant的研发画上了一个句号。赛诺菲心灰意冷，将停止amcenestrant的全球临床开发计划。

对于赛诺菲来说，amcenestrant研发失败的影响不可谓不大。毕竟，amcenestrant是赛诺菲优先开发的六种产品之一，也被视为赛诺菲肿瘤管线潜在压舱石。

如今，未来压舱石惨遭塌房，赛诺菲的股价也随之大跌，截至8月17日收盘赛诺菲股价跌幅为5.87%。

赛诺菲不是口服SERD领域的第一个失败者，在其之前，阿斯利康、恒瑞医药等药企均已销声匿迹。

也不会是最后一个失败者。无独有偶，今年4月份，罗氏在一季度财报中透露，SERD药物Giredestrant在治疗乳腺癌的II期临床试验中没能达到改善无进展生存期的主要终点。

罗氏并未因为这次失败而砍掉Giredestrant管线。目前，Giredestrant正在进行另外两项III期试验，一项是与辉瑞的哌柏西利联合作为转移性乳腺癌的一线治疗，另一项为辅助治疗早期乳腺癌。

有一次失败的经历在前，叠加赛诺菲的失败的阴影，无疑也让Giredestrant的未来迷雾茫茫。

胜利者也一无所获

当然，口服SERD药物研发也有成功例子，但也实属“偶然”。

2021年12月，Radius公布了口服SERD药物Elacestrant的临床三期数据：

在总人群和ESR1突变患者中，与标准治疗组相比，Elacestrant将患者中位无进展生存期从1.91个月延长到了2.79个月，将疾病进展或死亡风险显著降低30%；

在ESR1突变亚组患者中，与标准治疗组相比，将中位无无进展生存期从1.87个月延长到了3.78个月，将疾病进展或死亡风险显著降低45%。

Elacestrant已于6月向FDA提交了新药的上市申请，用于治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。

虽然Elacestrant成为了第一个疗效高于氟维司群的口服SERD药物，但是投资者对此却并不买账。在Elacestrant临床数据公布后，Radius 股价反而大跌44.3%。

因为在入组患者上，Elacestrant要求极为苛刻，需要患者接受了 1-2 线内分泌治疗，接受化疗次数在一次以下。

且入组患者中，有47.8%的患者携带了ESR1突变患者，这就可能导致在适应症上Elacestrant只能用于ESR1突变患者。

这一部分患者群体要小得多，因而Elacestrant的想象空间也就大打折扣。

此外，从临床数据上来看，虽然Elacestrant达到了临床终点，但在总人群中仅仅给患者带来了不到一个月的生存期延长，对于患者来说，这是否具有临床价值还值得商榷。

今年6月份，Radius以8.9 亿美元的价格私有化。看起来，即便Elacestrant抢占了先发优势，实力不够硬也还是不能让投资者认同。

后来者的路怎么走？

虽然口服SERD药物充满变数，但仍然还有不少玩家蓄势待发。

海外，阿斯利康的AZD-9833和礼来的LY3484356都已经启动了三期临床研究。国内，研发进度较快的益方生物，也已经进入了临床一期。

但是，对于这些玩家来说，不得不面对一个现实的问题，口服SERD的未来还有未来吗？

从研发角度来说，赛诺菲的折戟虽然并不意味着，已经为口服SERD画上了问号。但对于后来者来说，必然会十分忐忑。

对于众多药企来说，是像Radius一样收紧入组人群要求“苟”到成功，还是像罗氏、赛诺菲一样坚持到最后，也是一个需要深思的问题。

退一步来说，即便口服SERD能够在国内上市，其后续的商业化预期也要画上一个问号。

原因在于，目前氟维司群专利期已过，国内正大天晴、豪森药业的仿制药已经纷纷上市。拼价格，口服SERD的优势并不比氟维司群大。

拼效果，目前看来，首个成功Elacestrant的效果没有比氟维司群高出太多。这种情况下，患者是愿意选择价格更优惠的85分产品，还是愿意选择90分的高价产品，答案还未可知。

打铁还需自身硬，口服药SERD的未来如何，最终还是要取决于药企能将出多将其口服SERD效果提高多少。