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文｜氨基观察

基因测序技术，让人类对生命密码的解析变成可能。生物医疗领域也籍由基因测序技术，将疾病诊疗推向精准医疗新时代。

肿瘤治疗便是如此。在过去十年里，从早筛到诊断以及预后管理的全周期环节，都在大步往精准治疗方向前进：

诊断环节已经日渐成熟，早筛领域的研发如火如荼，最后的拼图预后管理也即将被补上。

肿瘤患者预后管理最有力的武器，是MRD监测产品。因为液体活检技术的进步，血液瘤MRD监测产品早已迈上新台阶，实体瘤监测产品在海外也迎来了突破。

很快，国内药企们也会跟上。在过去一年，国内基因检测企业们研发最为火热的或许就是实体瘤MRD监测产品。

从泛生子、燃石医学、艾德生物、华大基因等上市公司，到鹍远基因、至本医疗、海普洛斯、领星医学、基因加、桐树基因、世和基因等非上市公司纷纷入局。

一场有关MRD监测的“实体瘤战役”早已打响。

从血液瘤到实体瘤，不断出圈的MRD监测

MRD即微小残留病灶，指癌症患者在治疗中或治疗后，体内仍有残留的恶性肿瘤细胞存在。

简单理解，就是治疗后那些侥幸逃脱的肿瘤细胞，含量或许微乎其微，但仍有可能会引起患者癌症复发。

基于此，癌症患者治疗后监控MRD以监测术后肿瘤复发风险，便成了刚需。过去在白血病等血液瘤的治疗中，MRD监测已经广泛应用。

不过，受限于技术等原因，MRD监测在实体瘤领域还相对陌生。如今随着研究的深入，人们开始愈发认识到MRD监测在实体瘤领域也大有可为。

一项在肺癌中开展的研究证明，超过99%的MRD阴性患者没有复发，并且MRD在常规成像之前预测复发。这也意味着，肺癌MRD监测对于患者的预后管理可以起到非常关键的作用。

去年3月份开展的“ 第18届中国肺癌高峰论坛”上，专家们就非小细胞肺癌MRD定义、检测以及临床应用达成了共识。这也意味着，MRD检测产品在肺癌领域的应用，将会越来越多。

不仅是肺癌，包括结直肠癌、乳腺癌等实体瘤领域，MRD监测产品也都正在极速发展，突破性产品也已经诞生。

2021年4月，Guardant Health宣布其Guardant Reveal上市。该产品通过血液监测的方式，就能够在7天内监测出患者残留疾病状态，肿瘤医生可以用来识别结直肠癌的高风险复发患者。

根据Guardant Reveal开展的针对I-IV 期结直肠癌患者的前瞻性临床结果，所有可监测到 ctDNA的患者均复发（100% PPV）。这对于肿瘤预后管理，势必会带来较大帮助。

也正因此，实体瘤MRD监测成为全球基因监测玩家们新的角逐场。

个性化与非个性化，实体瘤MRD监测的路线之争

不过，与创新药研发一样，实体瘤MRD监测产品的开发同样困难重重。

当前，寻找实体瘤MRD的关键在于，通过液体活检技术，识别肿瘤细胞在血液里留下痕迹，包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等。

但实际上，知易行难，实体瘤突变靶点较多，找到适应症患者突变位点的共性，尽量排除患者间异质性影响，在可控的成本、有限的监测位点下对患者做到尽量全面的覆盖并不容易。

目前也有基于PCR技术或NGS技术开发的标准化产品，但局限都非常明显：覆盖面并不广。只能基于一种特定肿瘤，或者特定的突变进行监测。

例如，PCR技术仅限于特定的已知、经常性基因组改变的监测。唯一获 FDA批准上市的PCR监测产品cobas ，只能可检测42种EGFR突变的存在。因此，这种方法只能用于特定的患者群体，而不是大多数癌症的合适选择。

目前NGS能够做的，也仅是对涉及致癌作用的高频热点突变基因（通常> 300个）进行深度测序。

国内玩家的产品检测基因大都有限。基因加开发固定化MRD panel检测338个基因，桐树基因开发的多癌种固定化MRD检测产品基因数稍多，分别为固定的600个基因和769个基因。

基于标准化产品的局限性，大部分玩家另辟蹊径，研发了个性化产品：首先通过WES全外显子检测，去确定肿瘤患者基因突变的靶点，然后再设计相应的产品去持续跟踪。

例如华大基因引进的华见微，设计思路是优先肿瘤组织WES测序，然后筛选16个位点定制多重PCR-NGS MRD panel进行个性化的ctDNA检测分析。

基于该方法，可以检测以非常低的数量存在的变异存在，在MRD监测中非常有用，因此目前国内大部分玩家，包括泛生子、鹍远基因、至本医疗、燃石医学、海普洛斯、领星医学等，都采用这一技术路线。

那么，这是否意味着个性化产品就会胜出呢？

产品可及性是关键，性能定成败

实际上，个性化产品与非个性化双方各有优缺点。个性化产品优点显而易见，但缺点也十分明显。

首先，由于肿瘤异质性，基于特定肿瘤样本，无法捕获同一肿瘤其他部分以及远处转移的基因组改变。

其次，原发性肿瘤及其转移灶的基因组图谱，会随着治疗和疾病的自然过程发生改变，但个性化产品并不能洞悉这一点。

另外，也是最重要的，个性化产品设计针对患者的NGS或PCR检测方法既昂贵又耗时，这在某种程度上也会影响患者的可及性。

至于非个性化产品，虽然能够解决这些痛点，但在临床中也出现了更多的问题，对有些癌种有效，但对个别癌种却失灵的情况。

基于上述特点来看，我们不难发现，固然不同技术路线可以直接比较，但并非一定是孰优孰劣的问题。

可以说，在一款极为强大的标准化产品出现之前，现有产品除了互相竞争，也可以相互合作。

因为不同患者、不同阶段，对应的产品需求会明显不同。从医生角度出发，更可能倾向通过“组合拳”的方式，给患者带来效果更好、性价比更高的诊疗方案。

对于国内众多MRD玩家来说，相比于技术路线，当前最核心的关键还是提高产品的性能。

目前，所有国内药企的实体瘤MRD监测产品都还处于早期研发阶段。任何一款基因检测产品性能的提升，都需要大量的样本数据来验证。对于实体瘤MRD检测来说更是如此。

因为实体瘤治疗后能够释放到血液中的标志物含量非常有限，这就要求检测产品十分灵敏，同时还必须避免过于灵敏把噪音认成信号导致假阳性。

只有在大量真实临床数据的支持下，检测算法找到的平衡点才更接近最优解。谁能率先把性能做的更好，未来的天花板无疑也会更高。