为什么说AI制药九死一生?

十年了,还没有一款药物上市,投资人已经开始质疑AI制药了。

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为什么说AI制药九死一生?

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图片来源@视觉中国

文|冰鉴科技研究院高级研究员王诗强

自从2012年首家AI制药公司成立,至今已经第十个年头,但是依然没有一款药物成功获批上市,甚至进入临床试验的药物都凤毛麟角。

过去一年,AI制药在国内的一级市场融资表现不俗,但是国外二级市表现堪忧,部分AI制药上市企业股价跌幅超过80%。

新药研发原本就是个风险极高、投入周期超长的工作,这种风险基因在AI制药领域被继承甚至被放大。

对于前赴后继的投资者和创业者而言,AI制药“九死一生”的成功机会,值得他们义无反顾地投入吗?

国内的AI制药领域正在经历爆发式增长,腾讯、华为等科技大厂、数十家AI制药企业、北大清华等几十所高等院校,以及上市制药企业、医疗机构等,或者相互合作、或者独自投入AI制药领域,一些高校教授走出象牙塔成立AI制药公司——高风险、高收益的制药行业,会因为AI的介入发生哪些变革?

什么是AI制药?

AI制药,顾名思义是利用机器学习、深度学习、自然语言处理、知识图谱等人工智能(AI)技术来进行药物化学分子分析、靶点发现、化合物筛选、临床试验研究等。其诞生的主要原因在于传统制药研发周期长、失败率高、成本高,再加上近些年,人工智能技术飞速发展,已经在多个领域成熟应用,因此,一些制药专家开始将希望寄托于AI技术,期待AI技术能缩短药物研发周期、提升药物研发成功率、降低药物研发成本。

目前来讲,AI制药与传统的制药流程基本上是一致的,分为研发筛选、临床前研究、临床试验、药物上市等四个阶段。研发筛选是指前期研究和靶点发现阶段,这是制药的第一步,通过查询最新的研究报告和数据库,进行药物研究、药物分子设计、靶点发现等。

此阶段,可利用NLP、知识图谱等技术对现有研究成果进行整合分析,也可以利用一些算法模型进行靶点发现、晶体预测,或者候选药物分子的筛选。如近日美国约翰斯·霍普金斯大学医学院、哈佛大学附属马萨诸塞综合医院、中国清华大学、英矽智能等机构,利用人工智能技术分析来自多个公共数据集的大量中枢神经系统样本转录组数据,以及大量“渐冻症”患者运动神经元样本的转录组和蛋白组数据,从中确定了17个高置信度靶点和11个全新治疗靶点,并证实其中18个靶点可减缓神经退行性症状。

临床前研究包括药学研究和安全性评价等,主要是提前预测候选药物的ADMET在后续药物开发中起到关键作用的性质,评估候选药物通过临床试验的可能性, 提高后续临床试验的成功概率。

在临床前研究环节,可以利用AI技术提升ADMET性质预测的准确度, 以及帮助加速识别新适应症。临床试验阶段,AI技术应用比较有限,但这又是新药研究中周期最长、成本最高的环节。临床研究分为一期(安全性和药代动力学试验)、二期(在小量患者群体中试验剂量/疗效/毒性)、三期(在大量患者群体中试验剂量/疗效/毒性)、四期(又称药物上市阶段),时间跨度长达5-10年,占整个制药研发成本的一半以上,失败率较高。

据密歇根大学药学院孙笃新教授介绍,目前90%的临床药物研发都将以失败告终,其主要原因可以概括为四类:缺乏临床疗效(40-50%)、不可控的毒性(30%)、成药性差(10-15%)、市场需求不足和产品规划策略不善(10%)。

AI制药发展史及目前现状

自从2012年,Exscientia注册成立,AI制药开始在全球萌芽。这与神经网络、机器学习等为主的人工智能技术快速发展密切相关,一些生物制药专家开始将其应用到药物研发领域。

2020年11月30日,谷歌旗下人工智能技术公司DeepMind提出的深度学习算法「Alphafold」破解了出现困扰医学专家五十年之久的蛋白质分子折叠问题。

2021年4月,Exscientia宣布世界首款基于AI设计的创新药物进入临床试验阶段。

与此同时,欧美十余家AI制药企业IPO成功,包括但不限于Recursion Pharmaceuticals、Relay Therapeutics、Erasca、Insilico Medicine、AbCellera、Exscientia等。

国外资本市场的热度迅速传递到国内,大量AI制药企业注册成立,并获得融资,因此,2020年又被称为中国AI制药的元年。

2021年开始,中国AI制药爆发式增长。

据冰鉴科技研究院不完全统计,2020年之前,全国还不到10家AI制药企业,到了2021年,国内至少有六十多家AI制药企业成立或制药公司将业务拓展到AI制药领域,数十家AI制药企业获得天使轮或者A轮融资,数家企业获得B轮及以上轮次融资,行业开始出现爆发式增长。2020年全年,国内AI制药的投融资额超过31亿人民币,同比增长近7倍。2021年,更是达到百亿以上规模。

冰鉴科技研究院认为,之所以国内AI制药企业获得资本青睐,与国外资本市场的优异表现密切相关,特别是2020年下半年至2021年这段时间,国外有10余家AI制药企业上市。与此同时,一些AI制药企业药物研发进入临床试验阶段,包括但不限于Exscientia、英矽智能。凡此种种让资本看到AI制药的未来希望。考虑到制药行业的全球市场空间,一旦有AI制药获得成功,其资本回报极可能是百倍以上。成立于2018年的深势科技,更是在最近一年半内获得四轮融资,高瓴、经纬、启明等多个一线投资机构纷纷入局。

在国外AI制药企业临床试验一年之后,国内AI制药企业开始宣布基于AI设计的药物获得中国国家药品监督管理局药品审评中心临床试验默示许可,进入临床阶段。但是,能够进入临床阶段的AI制药企业并不多见,依然只有英矽智能、冰洲石生物、红云生物、角井生物、锐格医药等几家企业,部分进入临床阶段的药物是否全流程基于AI设计还存在争议,绝大多数AI制药企业还集中在临床前研究阶段。

到2022年二季度,冰洲石生物、锐格医药、英矽智能和红云生物等四款创新药物获得中国国家药品监督管理局药品审评中心临床试验默示许可,标志着中国AI制药进入下一个关键阶段。

AI制药虽经历十年的发展,依然没有药物获批上市,这也导致该行业质疑声不断增加,特别是欧美。自2021年下半年开始,中美AI制药企业开始出现不同走势,呈现出冰火两重天。部分投资人也因此套现走人,导致AI制药企业股价惨跌。据冰鉴科技研究院统计,部分美国上市AI制药药企市值已经低于1亿美元,跌幅超过90%。Exscientia上市首日收盘市值高达32亿美元,2022年7月15日,仅12亿美元,跌幅超过一半。

虽然AI制药在国外二级市场堕入冰窟,但是在国内一级市场依然火热,晶泰科技、英矽智能顺利获得D轮融资,数十家AI制药企业近一年获得巨额融资。到2022年7月,几乎所有的知名制药企业、知名院校、医疗机构都在尝试利用AI技术加速药物研发,他们或者自建AI药物研发团队,或者与其他AI制药公司合作,如国内的晶泰科技已经合作的制药企业超过百家。

AI制药应用场景及分类

在药物研发方面,国内外AI制药企业主要聚焦于小分子药物研发,少量企业参与大分子药物研发、创新药物研发或者细分领域药物研究。据冰鉴科技研究院统计,国内外AI制药企业聚焦于小分子化合物设计、生成及优化,包括但不限于超维知药、药物牧场、科辉智药、望石智慧、英飞智药、智化科技、德睿智药、索智生物、Evotec、Exscipia、IKTOS、Nimbus Therapeutics等。

AI制药企业青睐于小分子药物设计的主要原因是该领域已经经过了几十年的探索,最早可以追溯到20世纪70代,目前已经形成了一些优质小分子数据库,包括但不限于ZINC、PubChem、DrugBank、ChEMBL、HMDB、BindingDB、SMPDB,从而有利于企业利用人工智能技术进行虚拟筛选、药物设计。如ZINC 数据库是目前最大的有机小分子化合物库之一,不少类药分子的前期虚拟筛选都是基于这个数据库的。截止到2022年7月18日,ZINC含有超过2.3亿种可购买的现成对接3D格式的化合物,还含有超过7.5亿种可购买的化合物。此外,PubChem是美国国立卫生研究院(NIH)的开放式化学数据库,主要包含小分子。自2004年推出以来,PubChem已成为科学家、学生和公众的重要化学信息资源。目前,PubChem数据库由数百个数据源提供,例如:政府机构、化学品供应商、期刊出版商等。

相反,大分子数据库相对有限,参与相关研究更加具有挑战性。目前,信华生物、华深智药、角井生物、星亢原生物等仅少数几家企业尝试参与大分子药物设计、研发。角井生物致力于开发首个基于AI的大分子药物进入临床。此外,百图生科、冰洲石生物、燧坤智能、阿尔法分子科技等聚焦于创新药物研发。

AI制药省钱省时间?

关于AI 在新药研发中的作用,上市公司Exscientia首席执行官Andrew Hopkins这样介绍:“迄今为止,Exscientia 的 AI 制药平台已经推出七种候选药物,平均每种候选药从立项到临床阶段的平均速度约为 12 个月,而行业标准是 3 到 7 年。”

根据Exscientia官网披露材料,使用Exscientia平台进行药物发现平均仅需要12个月,远低于行业平均54个月,相当于时间缩短了70%;最佳候选药物设计生产力提高了十倍,平均研发投入1200万美元,而行业平均水平需要6300万美元,资本效率提高了80%。

Exscientia公司AI制药效率

Recursion公司年报披露,基于公司在数据、算法、算力等方面的综合投入,公司显著提高了小分子药物的开发效率、降低了研发费用,筛选临床前候选化合物数量从行业平均51个月减少到15个月,验证先导化合物的时间从行业平均30个月缩短为少于10个月,验证先导化合物的花费从行业平均2.2亿美元降低到7000-8000万美元。总体,从靶点到先导化合物验证阶段,筛选数量、开发时间和投入资金均降低为原来传统行业平均的三分之一之下。

晶泰科技首席科学官张佩宇称,晶泰科技通过对PF-00835231进行AI计算预测,锁定药物分子所存在的最稳定晶型,并通过算法预测与辉瑞科学家的实验验证相结合,将药物晶型与实验数据准确匹配,仅用6周时间就完成了完备的晶型预测研究,而传统上需要几个月甚至更久。

2021年3月,Insilico Medicine宣布首次将生物学和化学生成学相结合,发现一种全新机制的用于治疗特发性肺纤维化的临床候选新药,并成功通过多次人类细胞和动物模型实验验证。从疾病假设到临床前候选药物,Insilico的AI制药只用了18个月,花费约200万美元的经费。而传统的临床前研究需要5年左右。

借助阿里云的医疗AI,正大天晴获得了一种全新的化合物筛选方法,与传统计算机辅助药物设计方法相比,这套机器学习模型的筛选准确率可提高20%。

事实上,在药物发现和临床前研究阶段,人工智能技术凭借机器学习的训练能力能够大幅度提高候选药物发现的速度和效率,特别是与药物专家相比,要从超过10000种候选分子里挑选五六种进入临床研究,人工智能技术的优势是药物专家无法比拟的。如Schrödingerer公司从82亿的分子库中筛选,对其中1.2万个分子进行FEP+计算,实际合成78个分子,10个月内得到了临床候选分子。这是制药专家使用传统方法根本做不到的。

盈利模式分析

当前,一些AI制药企业与传统制药企业合作,开展创新药物研发、靶点筛选等,获得一定收入,取得了一定成就。

据智药局不完全统计,截至2022年6月30日,拿到合作订单的AI制药企业约23家,占此前统计数据的1/3,与66家传统药企共计达成合作约75次。其中,合作订单数量TOP3的AI制药公司分别为:晶泰科技(17次)、英矽智能(11次)和百图生科(14次)。

一些AI制药企业因此成功上市。但是,AI制药行业依然亏损严重,甚至没有止血迹象。如Exscientia,虽然近三年营业收入保持高速增长,2021年Exscientia营业收入同比增加近300%,但是,净亏损也不断扩大,亏损从2019年的631万美元增加到2021年4923万美元。

此外,2021年Recursion Pharmaceuticals营业收入同比增长156%,净利润同比负增长115%,净亏损1.86亿美元,2022年1季度净亏损5597万美元,同比负增长82%。其他AI制药公司2021财年也出现大幅度亏损,如下图。

因此,冰鉴科技研究院认为,AI制药企业的未来依然九死一生。依靠股权融资和预付款并不能支撑一家AI制药企业走下去,里程碑付款才是一家AI制药企业未来存续的关键。

在新药研发投资过程中,投资人(往往是大型药企)会在一些关键节点支付里程碑付款,相应的节点可能为Ⅱ期临床、Ⅲ期临床、获批上市等。只有在关键点实现突破才可以获得巨额回报,因此,药物研发是否达到里程碑付款条件,将成为一家AI制药企业能否最终生存下去的关键。类似于Exscientia与赛诺菲公司合作,预付款仅1亿元,里程碑付款高达52亿美元;锐格医药与礼来合作时,在临床前研发阶段仅获得礼来5000万美元的预付款(部分为股权投资),但是,里程碑付款高达15亿美元,并可以获得产品净销售额的分级特许权使用费。

此外,由于临床阶段研发成本高、失败率大,也有AI制药企业与传统制药企业合作,聚焦于临床前研究,帮助传统制药企业寻找靶点、先导化合物筛选和合成等,该模式属于低成本低收益模式,有利于AI制药企业积累经验,厚积薄发。如晶泰科技,目前主要的业务在两个方面, 一个是在药物的开发环节, 通过对药物的晶型和固相的准确预测减少药物开发实验测试的成本。另外一个是在药物的早期发现,从靶点的结构或者靶点的信息出发,到临床前的先导化合物的设计。不过该模式可能放弃了后续药物研发的巨额回报,商业模式是否能成功还需进一步观察,特别是一旦药企缩减研发支出时,其营收是否受影响。

总结与展望

长远看,AI技术应用于制药将是必然趋势,所有制药企业终将使用人工智能技术促进药物研发生产。但从短期看,AI制药企业面临诸多难以逾越的生死关口,特别是获得C轮及以上轮次融资的企业,投资方对其创新药物上市的期待,成为AI制药企业的巨大压力。

虽然部分AI制药企业创新药物进入临床试验阶段,但是距离批准上市还需要5-10年,再加上90%的失败率,前景依然不容乐观。

对于AI制药企业来说,不能寄希望于一款药物就获得成功,更应该积极融资,并与传统制药企业合作,获得预付款,尽可能保持企业更多的现金流。

本文系作者冰鉴科技研究院高级研究员王诗强授权钛媒体发表,并经钛媒体编辑,转载请注明出处、作者和本文链接
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    2022-07-27 21:22 via iphone
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    在国外AI制药企业临床试验一年之后,国内AI制药企业开始宣布基于AI设计的药物获得中国国家药品监督管理局药品审评中心临床试验默示许可,进入临床阶段

    2022-07-27 20:56 via pc
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    AI制药企业的未来依然九死一生。依靠股权融资和预付款并不能支撑一家AI制药企业走下去,里程碑付款才是一家AI制药企业未来存续的关键

    2022-07-27 20:52 via iphone
  • 长远看,AI技术应用于制药将是必然趋势

    2022-07-28 23:45 via android
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    AI制药虽经历十年的发展,但该行业质疑声不断增加

    2022-07-27 23:47 via pc
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    国外资本市场的热度迅速传递到国内,大量AI制药企业注册成立,并获得融资,因此,2020年又被称为中国AI制药的元年

    2022-07-27 20:48 via android
  • 自从2012年首家AI制药公司成立,至今已经第十个年头,但是依然没有一款药物成功获批上市,甚至进入临床试验的药物都凤毛麟角

    2022-07-27 20:27 via iphone
  • 新药研发原本就是个风险极高、投入周期超长的工作,这种风险基因在AI制药领域被继承甚至被放大

    2022-07-27 20:13 via android
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    AI制药与传统的制药流程基本上是一致的,分为研发筛选、临床前研究、临床试验、药物上市等四个阶段

    2022-07-27 20:11 via pc
  • 临床前研究包括药学研究和安全性评价等,主要是提前预测候选药物的ADMET在后续药物开发中起到关键作用的性质,评估候选药物通过临床试验的可能性, 提高后续临床试验的成功概率

    2022-07-27 20:10 via android

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