对垒DS8201,国内ADC玩家的制胜之道

氨基观察

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· 7月5日

差异化策略,如何进行?

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对垒DS8201,国内ADC玩家的制胜之道

00:00 13:46

图片来源@视觉中国

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文 | 氨基观察,作者 | 方涛之

《孙子兵法》云:知可以战与不可以战者,胜。意思是,懂得什么条件下可以战,什么条件下不可以战,是取胜的因素。

这句话放在今天,放在创新药领域,尤为适用。

ADC药物浪潮袭来,前景无限美好。谁能抓住ADC药物发展机遇,大概率能借此跃迁为下一个BioPharma。

鉴于此,ADC早已成为兵家必争之地。国内以荣昌生物、科伦药业为首的药企,无不摩拳擦掌,探索一条属于自己的突围之道,即便是在强手如云的HER2 ADC领域。

如何与“大杀器”DS-8201对垒,杀出重围?是每一位HER2 ADC玩家面临的问题。

开发合适的适应症、更适用于国内的定价体系,或者具备更好的安全性等……在群雄逐鹿的赛道上,国内药企纷纷展现“硬实力”试图给市场以答案。

一场速度与激情的大战正拉开序幕,HER2 ADC之战,究竟鹿死谁手?

01 大适应症:正面迎击与错位争先

DS-8201在乳腺癌领域强悍的效果几乎业内周知,已无需多加赘述。但国内企业依旧力争占有一席之地。

不仅可以在大场景证明自己的价值,更可以在临床未满足市场给患者带去新希望。毕竟,不同瘤种及不同线数患者之间存在较大的“异质性”。

就拿乳腺癌来说,患者分类其实非常复杂,若根据时间和空间、表型和基因、肿瘤微环境差异等多个维度细分,类型会极其多样。

按照精准医疗的治疗思路,尽可能选择更细分的子集,为患者提供个性化的诊疗,是最好不过的。

实际上,不同药企的研发策略也并不完全相同。

目前看,DS-8201针对乳腺癌囤集重兵,从末线到一线疗法逐步升维,但实际上,仍有相当一部分类型的乳腺癌患者,未被DS-8201覆盖。

比如,肝转移是乳腺癌最常见的远处转移之一,约占所有转移患者30%,这个细分适应症也存在巨大的临床需求。

荣昌生物便看到了这一空白领域及早布局,其自主研发的维迪西妥单抗(商品名爱地希,研究代号RC48)针对该适应症的研究已进入III期临床阶段,是国内该适应症布局最为领先的ADC新药,已于去年获得了中国药监局授予的突破性疗法认定。

值得一提的是,荣昌生物RC48没有以传统HER2阳性(现在定义为HER2高表达)乳腺癌作为临床研究的重点,而是较早在HER2低表达乳腺癌布局,实现差异化。适用于HER2低表达乳腺癌已在中国进入III期注册性临床试验,而早期的研究结果显示其在HER2低表达乳腺癌的ORR与DS8201相类似。

鉴于乳腺癌总体市场巨大,RC48依然具备相当可观的机会,尤其是在HER2低表达乳腺癌这一个比HER2高表达更大的市场,目前全球只有DS8201和RC48这两个ADC药物处于III期临床试验,两者都值得期待。

02 乳腺癌之外:颠覆者正在崛起

除了大家熟知的乳腺癌,实际上HER2 ADC在其它肿瘤领域,也大有可为。

存在HER2扩增或产物异常表达的肿瘤类型,除了乳腺癌,还包括胃癌、肺癌及尿路上皮癌等,这些癌症患者也均有可能在HER2靶向性疗法中受益。

虽然DS8201整体布局较多,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、尿路上皮癌等,但并非在所有适应症其都遥遥领先。基于此,HER2 ADC玩家在乳腺癌之外,找到属于自己的优势领地,也不失为取胜之道。

荣昌生物在尿路上皮癌的布局,便是一个不错的启示。

尿路上皮癌发生转移或不能手术切除时,首选的治疗方法是含铂类药物的化疗方案,称为一线治疗。当患者一线标准治疗失败后,长期处于无药可治的境地,从而严重影响患者生存期。

因此,在尿路上皮癌治疗领域,存在严重未被满足的临床需求。

荣昌生物RC48率先布局尿路上皮癌适应症。目前,针对HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC),RC48单药疗法已经在国内获批上市。目前,该药已显示出具有颠覆尿路上皮癌临床治疗格局的潜力。

在已经完成的一项RC48用于治疗HER2过表达转移性或不可切除UC的II期RC48-C005 研究中,RC48显示出持续强效的抗肿瘤作用,整体ORR为51.2%,PFS为6.9个月,中位OS为13.9个月,是目前所有对尿路上皮癌治疗数据最好的ADC药物。

RC48更加惊人的疗效来自与PD-1抗体联合治疗,根据最近ASCO年会上公布的数据,RC48与君实PD-1抗体联合治疗在尿路上皮癌的ORR达到83.3%,在HER2高表达人群ORR达到100%。

相比之下,DS-8201在尿路上皮癌的疗效表现平平,根据今年ASCO GU上发表的结果,DS-8201联合PD-1抗体O药在尿路上皮癌的ORR只有37.6%,与RC48差距甚远。

基于优异的临床表现,RC48用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症先后获得美国 FDA和中国NMPA授予的突破性疗法认定。 

也正是得益于此,美国西雅图基因公司引进RC48海外权益,总价款26亿美元,其中包括2亿美元首付款,以及百分之十几的销售提成。不管是总价还是首付款,都非常可观。

目前中美两国的临床指南,均将化疗作为尿路上皮癌的一线治疗。鉴于RC48在尿路上皮癌治疗中的一系列优异结果,加上RC48联合PD-1单抗明显的协同优势,有很大的希望改变全球尿路上皮癌的治疗格局,成为尿路上皮癌治疗的一线标准。

如同乳腺癌之于DS8201,如果RC48可以保持当前的趋势,将在整个尿路上皮癌赛道中占据绝对优势,考虑到尿路上皮癌在欧美具有巨大市场,RC48有望以此为突破口,实现国际化。

03 提高安全性,覆盖更多适应症

对于所有创新药来说,疗效是基石,但其它竞争要素也不可或缺,例如不可或缺的安全性。

要知道,DS-8201的乳腺癌临床数据虽一再技惊四座,但它也有着自己的“阿喀琉斯之踵”——间质性肺炎。

在对八项DS-8201试验的汇总分析中,间质性肺炎的发生率达到9.9%,其中有0.2%患者发生了5级事件,也就是死亡。

尽管在大多数情况下,间质性肺炎是可以治疗的,但由于间质性肺炎的症状是非特异性的,所以它的发生很容易被忽视,进而导致治疗延误。

这就对医护人员提出了很高的要求,需要医护人员拥有丰富的临床经验,及时判断出间质性肺炎的发生并做出干预。

在一些医疗条件不够发达的地区,这仍然是一个不小的挑战。

此外,在间质性肺炎的威胁下,DS-8201与PD-1的联用可能会出现更大的安全性问题,造成间质性肺炎比例增加,联合治疗受挫。

关于这一点,已经在DS-8201与O药联用治疗尿路上皮癌的Ⅰ期临床试验中有所体现。临床结果显示,二者联用3级以上不良事件发生率达到了73.5%,间质性肺炎的发生率更高,达到了23.5%。

更重要的是,间质性肺炎的发生可能会限制DS-8201冲击乳腺癌一线疗法的潜力。

在不少业内人士看来,由于间质性肺炎这一严重不良反应的存在,DS-8201想要冲击一线疗法为时尚早,需要在药物的毒性管理上做得更好。

不过,DS-8201的“漏洞”,自然有可能成为国内ADC玩家的机会。谁能用更好的产品、更安全的数据,来换取更深的护城河,无疑值得关注。

04 定价差异化,锁定不同支付能力群体

对于创新药来说,顺利完成临床试验、获批上市只是成功第一步,后续还要看商业化的比拼。在国内,商业化的一个关键点在于定价策略。

不难预测,未来DS-8201进入国内后,定价不会太低。毕竟,进口创新药并不会走亲民路线,这是由其全球定价体系决定的。

目前,DS-8201已经在美国获批上市,其在美国的售价为2478.94美元/100mg,按照5.4 mg/kg每次,体重60kg的患者一次用药所需花费约8028美元,折合人民币约53940元。

即便DS-8201在国内定价会比美国便宜,但大概率也不会过于便宜。这一点,可以参考K药、O药在国内的定价。O药甚至为了维护其全球定价体系,放弃继续降价进医保的机会。

参考PD-1国内竞争格局,HER2 ADC最可能出现的局面,是DS8201主要针对小部分支付能力较高的患者,而国产ADC则通过相对较低的定价进入医保,覆盖大部分的患者群体。

这一点,在当前也已经有所体现。RC48在获批上市时售价为13500/60mg,但为了进医保价格降至3800元/支。根据RC48的用量计算,降价后每年的费用为13.7万元。如果可以进行医保报销,按照70%的比例报销的话,每年的自付费是4.1万元,大大降低了患者负担。

与进口药动辄几十万的治疗年费相比,优惠的价格无疑成为国产ADC药物在商业化竞争中制胜的关键因素。

如何定价,充分考验药企的智慧。

鉴于目前国内激烈的HER2 ADC竞争局面,国产ADC价格走势也充满变数。未来,随着更多ADC上市,一场价格战或许也不可避免。

近期,罗氏的TDM-1为了应对后续竞争,便在今年二次降价,累计降幅已达56.7%。如果价格战激烈,HER2 ADC的商业化前景,也将随之改变。

但这是后话了,距离下一个国产ADC问世还有一段窗口期。

立足当下,如果能合理定价、合理拓展适应症,国产HER2 ADC依然会有不错的市场空间。

05 总结

风雨如晦,鸡鸣不已。临床用药需求永无满足之日,国内ADC玩家机遇也会始终存在。

不管HER2 ADC领域战局如何,对于掌握ADC技术平台的药企来说,一切都才刚刚开始。

因为药企一旦掌握ADC制备过程中的核心技术,就可以搭建ADC技术平台,也便掌握了对于ADC药物制备的无限可能,进而拓宽管线。

吉利德当年豪掷210亿美元,买下ADC药企Immunomedics,其中的考量之一便是希望搭建属于自己的ADC平台。

回到国内来看,目前掌握核心ADC技术的企业,都在针对不同靶点开发相应的ADC产品。

大战一触即发,要想笑傲江湖,必须有两把刷子,作为国内ADC领域的头部企业,荣昌生物在ADC药物商业化后的表现尤其令人瞩目。

一款成功的创新药,疗效必然是第一竞争力,但不是全部,药企需要从“安全性、耐受性、疗效、价格、可及性”五个维度出发,做一个相对的平衡。

这也正是国内ADC玩家,在面对第一三共等强手,需要不断去思考的解题思路。一如文章开篇所说,“知可以战与不可以战者,胜”。

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