KRAS发现40周年,从“不可成药”到“明星”靶点的逆袭

同写意

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· 6月29日

40年来,结构生物学等生物制药科学的不断发展,曾被称为“不可成药”的KRAS靶点,如今也逐渐被攻克,随着更多创新药的出现,人类距离战胜癌症更进了一步。

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KRAS发现40周年,从“不可成药”到“明星”靶点的逆袭

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图片来源@视觉中国

图片来源@视觉中国

文|同写意,作者丨青栎,编辑丨于靖

1982年,Weinberg 等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS,使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因,随后KRAS和NRAS也陆续被发现。

然而,从发现这一靶点之后的几十年里,科学家们都未能开发出直接针对KRAS并抑制其异常功能的药物。直到2021年5月28日,首款KRAS靶向药,安进公司研发的Sotorasib上市,揭开了KRAS抑制剂研发的序幕。

近期召开的2022年ASCO年会上,多款国内外KRAS靶向药临床数据惊艳亮相,引发业界关注。KRAS迅速从“不可成药”靶点,逆袭成为热门靶点。

01 打破魔咒:三十余年“不可成药”终成历史

KRAS是RAS基因家族常见的突变基因之一,负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控。KRAS突变后,其蛋白持续活化,异常激活下游信号通路,导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生。

作为人类癌症谱系中肿瘤发展最常见的驱动因素之一,全球约有40%-50%的结直肠癌患者,30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。

根据弗若斯特沙利文数据,全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人,并预计于2025年增长至227.6万人。

因此,KRAS靶向药物存在巨大未被满足的临床需求。

数据来源:弗若斯特沙利文数据

然而,几十年来,基于传统的药物开发理论,科学家们一直在努力寻找直接靶向KRAS的分子钥匙,但最后都以失败告终,甚至KRAS一度被科学界视为“不可成药”的靶点。

其难点主要有以下几方面:

(1)KRAS与底物GTP的结合非常强,亲和系数达到皮摩尔浓度(10-12)级,而正常细胞里面GTP的浓度为微摩尔浓度(10-6)级。这也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发;

(2)随着KRAS蛋白结构的不断解析,研究发现,KRAS蛋白表面类似一个光滑的圆球,缺少药物结合的口袋;

(3)KRAS除了驱动肿瘤发生发展外,也是正常细胞活动所必需的蛋白,靶向突变型KRAS活性位点的小分子往往能抑制野生型KRAS活性,因而表现出较大的毒性和不良反应。

直到2013年,加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授在Nature上发表的一篇论文表示,KRAS G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRAS G12C突变体“锁死”在失活的构象,从而为抑制KRAS突变体的活性提供了潜在的靶标。

G12C因此成为攻克KRAS突变的最大突破口,安进和Mirati Therapeutics开启竞速赛,国内众多知名创新药企快速跟进,KRAS靶点“不可成药”历史被彻底改写。

02 靶向狙击:KRAS G12C抑制剂研发热潮

2021年5月28日,安进公司宣布,美国FDA已加速批准KRAS G12C抑制剂Lumakras(sotorasib)上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Sotorasib成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。

值得一提的是,2019年10月,百济神州与安进达成战略合作,负责Sotorasib在内的20余款抗肿瘤药物开发及未来在中国大陆的商业化。2021年1月底,Sotorasib被中国国家药监局(NMPA)纳入突破性治疗品种名单。

Sotorasib 图片来源:官网

Mirati Therapeutics公司也紧随其后。2022年2月16日,美国FDA接受了第二款KRAS G12C抑制剂Adagrasib递交的新药申请,预计将在2022年12月给出评审意见。

2021年6月1日,再鼎医药与Mirati Therapeutics达成合作和许可协议,以超3亿美元的预付款和里程碑付款获得Adagrasib在大中华区的研究、开发、制造及独家商业化权力。

此外,对于Sotorasib和Adagrasib在疗效方面的比较也从来就没有停止过。根据今年AACR年会和ASCO年会上公布的临床数据,尽管Adagrasib的客观缓解率(ORR)略高于Sotorasib,在mPFS和mOS上相差无几,但从安全性角度,Sotorasib更具优势。

数据来源:AACR年会、ASCO年会

国内方面,目前有包括信达生物、益方生物、泽璟生物、济煜医药、加科思、诺华制药等在内的15款KRAS G12C抑制剂在研产品进入临床阶段。

益方生物的D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂。在今年的AACR年会上,公布的临床数据显示,在52名携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)可评估患者中,客观缓解率(ORR)达到40.4%,疾病控制率(DCR)高达90.4%。6月2日,CDE公示拟将益方生物的D-1553片纳入突破性治疗。

信达/劲方的GFH925于2021年5月首次向 NMPA 递交临床申请,同年8月启动I/II 期临床。随后9月,信达生物与劲方医药达成协议,前者以超3亿美元的首付款和里程碑付款获得GFH925在中国的开发和商业化权利,并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

加科思的JAB-21822同样于2021年5月获批临床。在本次ASCO年会上公布了临床一期数据,其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例,客观缓解率(ORR)为56.3%,疾病控制率(DCR)为90.6%。在400mg/d及800mg/d的剂量组中,客观缓解率为66.7%(8/12),疾病控制率为100%(12/12)。且无剂量限制性毒性,当前该项临床试验仍在进行中。

除了以上三款KRAS G12C抑制剂,还有苏州泽璟生物的 ZG19018、济煜医药的 JMKX001899以及诺华制药的JDQ443在国内已处于I/II 期临床阶段,进展较快。

未来谁将成为国内首款KRAS G12C抑制剂尚未可知,但从当前竞争的惨烈程度来看,未来KRAS G12C赛道的“内卷”程度将不亚于PD1。然而,相较于PD1广泛的适应症,KRAS G12C的应用范围却明显窄的多。

03 未来方向:靶向全部KRAS突变体

与KRAS G12C抑制剂研发热潮相对应的是,KRAS G12C突变占所有KRAS突变的比例并不高,远低于G12D。

因此,在成功研发出KRAS G12C抑制剂后,下一个研究前沿是开发靶向KRAS G12D、KRAS G12V,以及能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS(pan-KRAS)靶向疗法。

美国新确诊癌症患者中不同KRAS突变的比例 
图片来源:药明康德公众号

在靶向KRAS G12D方面,Mirati Therapeutics公司在Adagrasib基础上,研发出一款具有高活性、高选择性的非共价KRAS G12D 抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力,也是首个公布临床前数据的KRAS G12D抑制剂。

国内企业仅有加科思公开宣布KRAS G12D抑制剂(JAB-22000)的研发进展。但国内有KRAS G12C开发经验的企业也可沿MRTX1133的思路转战KRAS G12D,未来KRAS G12D或将成为下一个热门靶点。

在研发pan-KRAS抑制剂方面,主要是通过与SOS蛋白结合,使 SOS蛋白不能发挥其催化KRAS与GTP结合的作用,阻止KRAS由非活性状态向活性状态的转变,进而使KRAS处于失活状态。勃林格殷格翰开发的BI-1701963是首款pan-KRAS抑制剂,目前正处于Ⅰ期临床试验阶段。但近期勃林格殷格翰在分析了安全性、疗效和PK数据后,主动终止了BI-1701963在国内的临床开发。

由于KRAS通路的复杂性和KRAS突变的多样性,使得KRAS抑制剂更容易耐药。因此,除了单药研发外,还需开发更有效治疗药物或联合治疗方案来应对KRAS突变。

目前,KRAS抑制剂与SHP2抑制剂、EGFR抑制剂、CDK4/6抑制剂或者PD-1单抗等联合疗法正在探索。临床数据显示,联合用药比单独使用KRAS抑制剂效果更加显著。

此外,当前最前沿的PROTAC技术,被称为“不可成药”克星,通过降解靶蛋白,完全消除其功能,可以解决小分子抑制剂常出现的耐药性问题。

肿瘤疫苗方面,默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671,这是一种专门针对KRAS G12C,G12D,G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗,目前已进入临床研究阶段。

KRAS作为肿瘤中常见的突变基因之一,从1982年发现到现在,正好40周年。40年来,结构生物学等生物制药科学的不断发展,曾被称为“不可成药”的KRAS靶点,如今也逐渐被攻克,随着更多创新药的出现,人类距离战胜癌症更进了一步。

参考文献:

  • 1.益方生物招股书,官网
  • 2.《KRAS小分子抑制剂的研究与应用进展》,临床药物治疗杂志,2022-03
  • 3. 《KRAS G12C抑制剂赛道竞争激烈 谁将成为国内首款?》,Insight数据库,2022-06-06
  • 4.《KRAS发现40周年,靶向所有KRAS突变有哪些策略?》,药明康德,2022-05-05
本文系作者同写意授权钛媒体发表,并经钛媒体编辑,转载请注明出处、作者和本文链接
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    大有可为,拭目以待

    2022-06-29 20:49 via netease
  • 医疗科技进步是好事

    2022-06-29 20:41 via pc
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    从临床到投入市场还是需要时间的

    2022-06-29 20:03 via android
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    每次看到逆袭,心头总是一股暖流!

    2022-06-29 19:52 via netease
  • 癌症的靶向药?

    2022-06-29 19:33 via pc
  • 回复

    看起来很美好的样子,实际效果有待进一步观察,密切留意中,赞一个先。

    2022-06-29 19:21 via netease

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