北京三元基因药业股份有限公司董事、副总经理刘金毅

新冠疫情迎来两周年，在这期间，疫苗和特效药成为全民关注的话题，新冠病毒也并非安分守己，变异毒株不断出现。与此同时，国外确诊人数不断蹿升，国内区域疫情轮番出现。众人寄希望于疫苗的大规模接种带来坚固的免疫屏障，更希望在研特效药能将新冠病毒一击即中。

但是，在众多的希冀背后，现实的确诊人群无法等待特效药，历史上很多病毒都没有找到特效药，各国为应对庞大的新冠感染人群治疗，出台了不同的诊疗指南。

今年4月，国家卫生健康委办公厅联合国家中医药管理局办公室发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》，将雾化吸入α-干扰素推荐为抗病毒治疗的首先选择，之前α-干扰素雾化吸入用药已被连续列入七版新冠诊疗方案。北交所首批上市公司北京三元基因药业股份有限公司的重组人干扰素a1b(运德素)雾化吸入治疗病毒性肺炎的相关研究为该诊疗方案提供了临床依据。目前，三元基因已经被国家工信部列入抗疫产品战略储备单位。

在钛媒体集团联合大兴产促中心、国家新媒体产业基地共同主办的2021 T-EDGE 全球创新大会上，北京三元基因药业股份有限公司董事、副总经理刘金毅发表了题为《新冠疫情与我们的策略》演讲。

刘金毅介绍称，新冠药物研发方面，在关注抗体药、小分子药之外，还要关注作为病毒的宿主——人本身，因为病毒是通过侵入人体细胞以后获得生存与繁殖，突变也发生于这一过程，而干扰素是人体天然免疫的第一道屏障，几乎对所有病毒有非特异性的抑制作用以及强有力的免疫清除作用。三元基因的主张就是在新冠防治中用好干扰素这一天然免疫的最关键因子。

三元基因主要产品为多剂型和多规格的人干扰素α1b（运德素），由公司首任董事长、2017年度国家最高科学技术奖获得者侯云德院士领导的科研团队开发，是具有中国自主知识产权的基因工程一类药物（国家I类新药），实现了中国基因工程药物“零”的突破。

目前，α-干扰素雾化吸入治疗在中国新冠诊疗指南中位于首位，在美国与其有同等地位的是吉利德的瑞德西韦。但需要指出的是，新冠病毒已经被发现至少有4个基因表达的蛋白质可以抑制人体天然干扰素的产生。

刘金毅表示，如果干扰素在病毒感染以后快速足量表达，病毒会被有效抑制，感染者病情比较轻，但干扰素的表达如果迟滞或被抑制，感染者的病情相对也更为严重。不过，如果在病毒感染的早期及时使用干扰素，可使病毒复制得到有效控制，疾病就不会发生或者会成为轻症。

刘金毅也指出，对于疫情防控来讲，虽然疫苗作为一级预防手段，目前几乎所有疫苗在预防病毒感染方面都不是太理想，但疫苗的贡献在于可以减少重症和死亡的发生，他说：“应该说疫苗接种到现在为止还是非常值得推崇的一种方式，包括第二针、第三针的接种，这点是有科学依据的。”

以下为刘金毅演讲实录，经钛媒体编辑整理：

我代表北京三元基因药业股份有限公司给大家分享《新冠疫情与我们的策略》。

截至12月5日，全球报告新冠病例共累计2.65亿人以上，死亡病例达到了526万以上，虽然死亡率从5.5%降到2%以下，但总体数量还是非常惊人。

历史上的1918年流感大流行，当时死亡大概是两千万人，从目前新冠疫情发展势头来看，如果得不到有效地控制，后果将不堪设想。这张图是全球新冠流行情况，就像我们的脸上长满了麻疹一样，中国是一片净土，得益于中共中央坚强领导之下，全国人民群防群治、联防联控到科学施策、精准防控，为全球树立了榜样。

传染病的防控一般包括三方面，控制传染源、切断传染途径、保护易感人群，这三方面中国做得非常优秀。首先从传染源控制角度来讲，我们对于确诊患者以及核酸阳性的人群进行集中隔离，对密切接触者的严密监控做的是最好的。第二切断传染途径，新冠传染途径非常多，最主要的还是经呼吸道的飞沫传播，会场在座各位按要求都戴着口罩，中国这方面也是做的最好。第三保护易感人群，对于老年人特别是养老院的管理，中国做得非常优秀，体现了党中央以人民为中心的宗旨。

全球新冠病毒突变是科学界和社会最为关注的热点，到现在为止已经有一千多种突变，能够得到世界卫生组织“值得关注”的对人类威胁最大的有五个突变株，从英国到南非、到巴西、到印度的Alpha、Beta、Gamma、Delta到最近的Omicron（奥密克戎）。奥密克戎传染速度快，5天时间内有9个国家有病例出现，包括欧洲、澳洲和非洲国家，目前已有20多个国家先后报道了奥密克戎。

这是病毒结构示意图，上层的黄色部分，专业上叫刺突蛋白。刺突蛋白是病毒感染过程中与人体细胞受体结合的部位，刺突部位突变是导致病毒逃逸免疫的关键点，奥密克戎在刺突蛋白的突变点位有32个，其中有11个在它和受体结合的关键部位，所以奥密克戎感染指数非常高。

奥密克戎对于疫苗和治疗药物有什么影响？目前来看，所有疫苗都受到了严峻的考验，后续需要通过一些临床试验和真实世界研究得到确认。对于治疗药物来说，我们一直追求的靶向药物或者单克隆抗体药物受到了最大的挑战，奥密克戎的突变可能会导致这些药物的耐药。从检测角度来讲，突变的影响不太大，从生物技术上，我们可以设计一些通用引物躲开这些突变，几乎可以检测所有突变的病毒。

对于疫情防控来讲，大家知道疫苗肯定是最有效和最必要的手段。疫苗本身作为一级预防，要预防病毒的感染，从这个角度来讲现在所有疫苗应该说还都不是太理想，但是疫苗的贡献在于可以减少重症发生和死亡发生。疫苗到现在为止还是非常值得推崇的一种方式，包括第二针、第三针的接种，这点是有科学依据的。到现在为止，全球疫苗注射超过了77亿剂次，中国在这方面接种率比较高，已经超过了75%。

从药物开发角度来讲，我们要筛选一个有效的抗病毒药物，先从病毒生命周期开始看，病毒跟细菌、真菌这些微生物是不一样的，它的特点是要依赖于人体细胞作为宿主，要进入细胞内进行增殖，增殖后通过释放再感染其他细胞。在病毒这个生命周期里我们会设计不同药物阻断病毒进入细胞、病毒复制、病毒包装出有效的颗粒状态等，阻止它形成可感染的病毒。

到目前为止，包括以前说的“神药”瑞德西韦，在中国的临床试验算是跌落神坛，这个药物在美国通过NIAID（美国国家过敏症和传染病研究所）的研究获得了一些好的结果，也得到了FDA的紧急使用。目前为止，从药监角度来讲，还没有被认定的正式批准的特别有效的药物，目前的药物基本都在开发过程中。

但作为现实防控疫情的手段，各国都有自己的指南，我们中国的新冠诊疗指南是把α-干扰素雾化吸入放在抗病毒治疗第一位，美国是把瑞德西韦放在第一位，其他的还有一些大分子抗体、抗血清、小分子的靶向和非靶向药物，另外，中国的中药也是独树一帜的。

这些是国际上的一些大药企，特别是有抗病毒研发基础的药企都在纷纷布局新冠药物。从药物角度出发可以分为几类，我们比较关注的可能是病毒来了直接针对病毒，试图找到抗体、小分子这类的特效药。实际上病毒是通过侵犯人体宿主以后获得生存，突变也是在这个过程中发生的，因此更为重要应该关注宿主的本身，保护宿主本身。我们看到在自然病程中，很多人感染新冠病毒，但后果完全不同的，有轻症、重症和死亡的，有的干脆不发病，自然清除病毒，决定因素来自于自身宿主的免疫状态。

从免疫状态来讲，最重要的人体天然抗病毒细胞因子就是干扰素，干扰素在专业里叫做人体天然免疫的第一道屏障，它几乎对所有病毒有非特异性的抑制作用，另外还有强有力的免疫清除作用，干扰素一直以来被认为是抗病毒不可替代的天然物质。

总之，现在我们面对新冠病毒疫情，最严峻的挑战是持续不断地高频的突变，它导致的是什么？首先是感染指数会大幅度提升，第二是毒力升高造成死亡发生率上升，第三是宿主范围扩大，从研究奥密克戎发现，现在除了人以外，还涉及很多动物作为宿主，导致疫情防控难度加大。

从疫苗和药物研发角度来讲，从临床前到临床到上市批准需要一个过程，开发速度赶不上病毒变异的速度，这是最难的地方。怎么找到以不变应万变的策略保护宿主，来实现天网恢恢、疏而不漏，既不会因为病毒反复突变造成药物耐药，又使我们的人群有基本的防护。

从这方面来讲，我们北京三元基因药业股份有限公司主要观点是希望用好干扰素这一天然免疫的关键因子。

我简单介绍一下三元基因，1992年成立，2016年在新三板基础层挂牌，2020年新三板创新层挂牌，今年1月8日进入精选层，11月15日在北交所上市。我们主要的产品聚焦在重组人干扰素α1b，一个是注射剂，通过系统用药达到全身病毒防护作用，还有是喷雾剂，可以保护皮肤、呼吸道，另有滴眼液保护眼睛，这几个途径都是新冠病毒进入人体感染的渠道。

主打产品运德素是北京三元基因药业股份有限公司首任董事长、国家最高科技奖获得者侯云德院士发明的，他在国际上被认为是“中国干扰素之父”。

干扰素抗病毒机制跟其他化学药、单抗明显不同，它能够作用在病毒的整个生命周期，右边图演示的是病毒感染人的过程，它有一层衣壳，接触细胞之后通过刺突蛋白结合人细胞受体，核酸物质会进入到我们的组织细胞，通过宿主复制它的基因，再通过宿主产生病毒包装蛋白质，形成病毒颗粒后，释放到到细胞外继续感染其他的细胞。

只有干扰素通过亿万年的进化在天然机制里可作用在病毒的每一个复制环节，其他我们看到研发路径，所谓特效药基本上是在单一靶点上。单一靶点最大问题是病毒突变耐药。

这是干扰素基本机制，一个是干扰素可以通过全身细胞受体产生一系列的抗病毒蛋白，到现在为止发现了100多种抗病毒蛋白，这些蛋白就作用在病毒生长周期各个环节。第二，干扰素可以刺激免疫细胞，特别是细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等，对外源病毒具有强有力杀伤作用。

所以，干扰素作为天然物质，几乎对于病毒的复制和再感染都有强有力地抑制和清除作用。干扰素还有一个特点，它不只有治疗作用，更主要的是在天然机制里有预防作用，病毒刚感染到人体的时候，人体就会释放信号产生干扰素，干扰素迅速作用到全身组织细胞，产生抗病毒蛋白，使人体处于抗病毒激发状态，这是为什么我们反复讲干扰素是天然不可替代的原因。

病毒也不是吃素的，既然我们有那么好的天然物质，为什么还得病？病毒与人的进化过程中也形成了一套生存机制，它带有一些能够抑制干扰素产生的基因。到目前为止，新冠病毒发现至少有4个基因表达的蛋白质可以抑制人体干扰素的产生。

去年法国有一个报道，发现20%新冠患者干扰素是没有表达的，人感染新冠病毒以后干扰素不被有效激发，原因是病毒会主动抑制干扰素的产生，这20%的患者无一例外全部重症化，有一部分死亡，这为临床应用干扰素提供了非常有利的证据。

这个图是演示干扰素和新冠病毒载量以及疾病之间的关系。第一个图红色是干扰素，如果说干扰素在病毒感染以后快速足量表达，病毒会被有效抑制，病情比较轻。第二张图，当干扰素在病毒攻击以后表达出现迟滞的时候，病毒会得到快速地复制，病情就比较重。第三张图，当病毒感染人以后，它的快速复制压制了干扰素产生，这个疾病是最重的一类。最后一类，在病毒刚刚复制起来的早期使用干扰素使病毒得到控制，疾病就不会发生或者变成轻症，这是到目前为止对干扰素、病毒和疾病关联最全面的描述。

在去年2月份，三元基因第一时间请浙江大学感染病防治国家重点实验室做了干扰素α1b对新冠病毒株的细胞药效学研究，实验显示在极低剂量之下——零点几微克干扰素α1b就可以实现对新冠病毒强有力的抑制作用。

第二，比较当时的“神药”瑞德西韦，我们用治疗指数这个参数，如抗肿瘤药物评价有几十个治疗指数就可以接受了，干扰素α1b对于新冠的治疗指数是42万倍，它的治疗指数是瑞德西韦的1000倍。

这是我们比较了国外不同干扰素跟我们国内研发的干扰素α1b的药效学数据，右侧的图表示能达到疗效的药物剂量越低说明这个药物越好，红色0.001是我们国产的干扰素α1b的数据，效果明显好于国外干扰素。

2016年，北京市科委启动重点项目——北京地区肺炎病原学动态监测和防控关键技术的研究，由王辰院士牵头完成了重组人干扰素α1b雾化吸入治疗病毒性肺炎的多中心临床研究，这个项目获得了非常好的结果，研究成果发表在《INFLAMMATION》杂志上。这项研究为我国新冠病毒感染肺炎诊疗方案中抗病毒药物的选择提供了可靠的依据。到目前为止1-8版国家诊疗方案都将α干扰素雾化吸入放在抗病毒药物推荐的第一位，这在国际上是非常有特色的推荐方案。

我们三元基因的相关研究发表在核心期刊《中国生物工程杂志》里边，这是我们已经启动的干扰素α1b治疗新冠病毒三期的临床试验会议照片。

到目前为止，干扰素雾化吸入作为一种对于呼吸道病毒感染最有效、最安全、最便捷的方式，我们在全球有两项领先研究，一项是在儿童领域，治疗小儿呼吸道合胞病毒性肺炎，处在三期临床阶段，还有一项是治疗成人新冠肺炎，我们除了雾化吸入还有肌肉注射用药，分别用于治疗和预防新冠，目前均处于三期临床阶段。

从全球来看，英国有β干扰素在二期临床阶段，是雾化吸入用药，美国、意大利等国家是通过长效或短效干扰素肌肉注射开展临床研究。

我们一轮一轮地讲新冠后疫情时代，这个概念还不知道到什么时候到来。生物医药这两年随着新冠的发生，应该说发生了深刻变化，医疗支出不断提升，市场需求迅速扩大，特别是面对全球新冠疫情和老龄化，药品需求不断地增加，使得市场规模进一步快速扩大。

另外一个趋势是产业政策，这些年我们国家推行的分级诊疗、全民医保等一系列新政策，将进一步提升药物需求和市场规模，同时一些质量好、研发能力强的药企会得到更好发展机会。

还有一个趋势毋庸置疑就是创新驱动，现在针对新冠一系列新的疫苗、新的治疗药物、治疗手段都在不断进行创新，这是大势所趋，同时匹配的新药审批制度在我们国家也取得了突破性的进展，这为未来10年中国创新药物的爆发提供了非常好的政策支持，将来我们创新药的占比将会不断提升。

在创新方面，三元基因在最近的《中国新药杂志》有一篇基于专利的全球抗病毒药物研发情况分析，三元基因有55项抗病毒发明专利的授权，在中国是数量最多的，8分以上高价值专利占92%以上。

最后一张片子我想跟大家分享一下，北交所在今年11月15日正式揭牌开市，在开市仪式上三元基因公司董事长程永庆先生作为上市代表发言，他说：“我们坚信，借助北交所这个全新平台，我们将朝着质量更好、效益更高、竞争力更强、影响力更大的发展目标不断前进，为投资者创造更多价值，为国家经济高质量发展贡献更大力量。”

三元基因作为抗疫先锋，作为我们国家抗疫药物储备单位，我们以后将会继续努力，为全球抗疫贡献自己的力量，谢谢大家！

（本文首发于钛媒体App）