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文 | 市值观察，作者 | 赛文，编辑 | 小市妹

近日，本土创新药企龙头百济神州有限公司（以下简称：百济神州）科创板IPO申请获上交所受理，有望成为我国首家先后在美国、香港以及A股三地上市的生物科技公司。

数据显示，百济神州港股最新市值接近2000亿港元，处于港股生物医药市值绝对头部位置。但由于在研发领域的持续投入，公司长期处于亏损状态，十年来亏损已超200亿元。

回A上市前，百济神州进行过多轮融资，明星私募高瓴资本也参与其中，目前已是公司第三大股东。公司联合创始人王晓东博士曾表示，百济神州之所以能有超强的融资能力就在于“人傻，钱多”。

不过，截至2020年9月30日，百济神州账面资金仅有40.37亿元，“人傻钱多”底气已然不足，回A上市恰逢其时。

但是，国内投资者能够认可这家日亏损超过3000万元的“药企亏损之王”吗？

自研产品商业化不断落地，打破中国抗癌药物“零出口”历史

百济神州成立于2010年10月，主要从事治疗癌症为主的分子靶向及肿瘤免疫治疗药物的研发与销售，公司拥有第一个中国自主研发并获美国FDA 批准上市的抗癌新药BTK抑制剂百悦泽，是国内少数具备开发创新药物在国内外同步上市能力的全球性生物科技公司。

从收入构成上，百济神州共分为“药品销售收入”以及“技术授权和研发服务收入“两部分。成立早期，公司主要依靠License-out模式获得部分技术授权和研发服务收入。

随着自研产品商业化不断落地，药品销售逐渐成为公司主要收入来源，2020年前三季度公司占比达到100%。

截至目前，百济神州自研产品共包括第二代BTK抑制剂泽布替尼（商品名：百悦泽）以及PD-1替雷利珠单抗（商品名：百泽安）。

2020年前三季度，百泽安实现销售收入为6.98亿元，泽布替尼（百悦泽）销售收入为1.63亿元，自研产品收入合计占比达到50%。

创新药研发一直存在所谓的“双十定律”，也就是一款创新药商业化落地一般要经过“10年时间成本+10亿美元资金投入”。从百济神州成立10年已经有2款产品商业化落地来看，公司研发效率并不低。

更为难得的是，百济神州这两款产品均属于市场前景非常广阔的重要创新药，其中泽布替尼（百悦泽）还是中国首款出海的原研抗癌新药。

泽布替尼属于BTK小分子抑制剂，主要用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。相比第一代BTK抑制剂药品伊布替尼，百济神州的泽布替尼（百悦泽）通过化学结构的优化带来更高的BTK靶点选择性和更深的抑制作用，可以更大限度减少脱靶概率。

2019年1月，泽布替尼（百悦泽）获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予“突破性疗法认定”，用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

2019年11月，泽布替尼（百悦泽）获得美国FDA加速批准上市，打破了中国抗癌药物“零出口”的历史。

2020年6月，泽布替尼（百悦泽）在国内获得上市。相较美国市场，百悦泽在中国市场增加了慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）两种适应症。

此外，该药品目前已提交19项新药及新适应症上市申请，覆盖全球43个国家。

数据显示，2019年BTK抑制剂市场规模为59亿美元，预计2024年将达到164亿美元，年复合增长率22.9%。国内市场方面，2019年BTK抑制剂市场规模为7亿人民币，预计2024年将达到78亿人民币，年复合增长率60.1%。

除了自研产品之外，百济神州目前还有多款授权销售产品，主要包括瑞复美®、维达莎®、ABRAXANE®和安加维®。2019年，公司授权产品销售收入达到15.28亿元，支撑了公司过半的营收规模。

但由于新基公司出现无菌生产控制不到位等问题，国家药监局在去年3月暂停了ABRAXANE（注射用紫杉醇原研药，一种广谱抗癌药）的销售，百济神州2020年前三季度授权产品销售收入仅有5.98亿元。

最新医保谈判消息显示，百济神州目前两大自研产品百泽安以及百悦泽均进入医保目录，或将进一步提振公司自研产品销售收入。

此外，公司最新自主研发药品帕米帕利（pamiparib）已于2020年7月在中国提交新药上市申请并被纳入优先审评，主要用于晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌等疾病的治疗，有望成为公司第三款商业化落地产品。

全球肿瘤免疫市场高速增长，PD-1对外授权交易金额破记录

目前，全球抗肿瘤药物共分为化疗、靶向疗法以及免疫疗法三种。相比于化疗或靶向疗法，免疫疗法不直接针对癌细胞，而是调动体内能识别肿瘤的免疫细胞来杀灭和控制癌细胞，避免了对人体自身正常组织的伤害。

此外，免疫疗法还避免了靶向药物目前普遍存在的耐药性问题，成为最受欢迎的肿瘤治疗方案。

在众多免疫疗法中，PD-1/PD-L1抑制剂以其广谱性、疗效持久，以及毒副作用更小等优势发展最为迅速，成为抗肿瘤药物中的明星产品。

要弄清PD-1/PD-L1抑制剂的作用原理需要先了解“肿瘤免疫逃逸机制”，也就是肿瘤在机体的扩散原理。我们可以将人体看作一个细胞社会，T细胞在其中起到杀灭肿瘤细胞等坏细胞的作用。

正常细胞表面会存在一种细胞膜蛋白配体PD-L1，与免疫T细胞表面存在的蛋白质受体PD-1结合后就可以避免被T细胞误伤。

然而，“聪明”的癌细胞表面也产生PD-L1，并同样与T细胞的PD-1结合，进而让免疫细胞无法识别其真实身份。如此一来，肿瘤细胞就携带着PD-L1这一“通行证”在人体快速分裂繁殖。

肿瘤免疫逃逸机制使得肿瘤细胞可以野蛮生长不受控制，而PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂就是要在T细胞与癌细胞结合之前先与T细胞表面的蛋白质相互结合，进而让T细胞识别出带有“通行证”的肿瘤细胞并将其消灭。

PD-1/PD-L1单抗上述的作用机理决定了其抗肿瘤的广谱性，地位堪比抗生素中的青霉素。目前全球销售第一的PD-1单抗是默沙东帕博利珠单抗（国内俗称“K药”），其在美国获批的适应症已经多达17种。

因此，相比于首款出海抗癌药物泽布替尼的“里程碑”意义，百济神州PD-1替雷利珠单抗（百泽安）商业前景无疑更大。

在免疫治疗出现后，全球抗肿瘤药物市场增速进一步提升。弗若斯特沙利文分析数据显示，全球抗肿瘤药物市场规模将由2019年的1,435亿美元增长增长至2,444亿美元，2019-2024年的复合年增长率为11.2%。其中，肿瘤免疫治疗复合年增长率高达27.0%，2024年市场规模将达到957亿美元。

截止目前，全球抗肿瘤药物仍以靶向药物为主导，市场份额60％以上，但免疫治疗药物占比已经超过化疗药物，市场占比已经20.3％。而预计到2030年，免疫治疗的份额将接近44.0％，靶向药物的份额将降为 49.5％。

2019年全球肿瘤免疫治疗市场中，PD-1/PD-L1抑制剂占到80.1%，占据绝大部分市场份额。弗若斯特沙利文分析数据显示，全球PD-1/PD-L1 单抗市场规模将由2019年的232亿美元增长至678亿美元，2019年- 2024年的复合增长率为23.9%。

相比于全球市场，中国抗肿瘤药物市场目前仍以化疗药物为主导，占比在70％以上，免疫治疗药物占比仅有4%。

不过，随着百时美施贵宝O药、默沙东K药的获批上市以及国内新型创新药企的快速崛起，国内PD-1/PD-L1市场将由2019的6.27亿元增长至2024年的819亿元，未来5年复合增长率将达到67.2%，2030年预计市场规模将突破千亿大关。

随着全球肿瘤新增患者不断增加，PD-1已成为创新生物药领域最被看重的明星产品。对于Biotech型药企来说，拥有一款PD-1产品几乎就意味着一切，君实生物（688180，SH）几乎就是用着1款PD-1单抗支就撑起了近千亿市值。

但对于百济神州来说，除了上述2款商业化及1款即将落地产品之外，还拥有8款自主研发药物进入临床试验或商业化阶段。

此外，公司目前在全球35个国家和地区开展了超过60项临床试验，是全球临床试验最多的中国创新药企。

而公司研管线中多款药物的临床试验均是联合PD-1替雷利珠单抗（百泽安）所进行，又大大增加其商业价值。

1月12日，百济神州宣布与全球制药巨头诺华就百泽安在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议，公司将获得6.5亿美元的预付款，总交易金额超过23亿美元，创下了迄今为止国内单品种药物对外授权合作首付款和交易总金额最高纪录。

重金投入研发10年亏掉200亿，新药竞争加剧扭亏或成难题

无论是首款出海抗癌药的荣光，还是百泽安创记录的交易金额，无不显示出百济神州在创新药领域的研发实力与领先优势，而这与公司在研发领域持续的投入密不可分。

数据显示，2017年-2020年1-9月，百济神州研发费用分别为20.17亿元、45.97亿元、65.88亿元以及66.03亿元，数倍于公司营收规模，公司研发费用率远高于可比上市公司平均水平。

值得一提的是，素以重视研发著称A股市值一哥恒瑞医药前三季度研发费用为投入为33.44亿元，对比百济神州也属于小巫见大巫。

不过，持续的大手笔研发投入让百济神州经营业绩暂时处于亏损状态。报告期内，百济神州净利润分别为-9.82亿元、-47.47亿元、-69.15亿元、-81.04亿元，成立10年来亏损总额已经超过200亿元。

对互联网企业来说，“烧出个未来”或是行业惯用打发，但对于创新药药企来说，仍存在一定变数。

拿备受看好的PD-1赛道来说，随着入局者的不断加人，产品价格不断下调，未来市场空间以及企业盈利能力或受到影响。

资料显示，作为国内第一款PD-1产品，君实生物拓益最初定价为7200元/240mg（支），患者年治疗费用约18.72万元。当年11月，信达生物信迪利单抗降价63%进入医保，将对应的患者年治疗费用降至9.67万元。

最新医保谈判结果显示，百济神州、恒瑞医药及君实生物三款PD-1产品均进入医保，年费用降至5万元左右。

短短三年之内，整体降价幅度已经75%。而在此之前，进口原研药（百时美施贵宝O药、默沙东K药）年费用则在30万元左右。

对于国内消费者来说，集采降价带来的优惠力度明显，按照70%医保报销比例，目前PD-1产品一年自费金额只有1.5万元，大大增加了国内患者用药的可及性。但从投资角度，PD-1商业化前景或不及预期。

此外，从2020年前三季度销售来看，百济神州国外（瑞典除外）销售收入仅为6624万元，即便这全是泽布替尼（百悦泽）在美国的销售收入，仍不及伊布替尼的一个零头（伊布替尼2019年美国销售额46.74亿美元）。

成立十年，百济神州借助于“研发投入-成果转化-对外融资-继续投入”的模式不断发展，已成为Biotech模式的集大成者。

但对于任何商业模式而言，走向最终盈利仍是最为关键的一步。

招股书披露，预计到2021年底，百济神州将拥有至多12款上市产品，但这同样需要高额的营销推广费用。

显然，回A股之后，如何平衡研发投入、产品商业化落地以及企业利润之间的关系，将是百济神州下一个10年的重大挑战。