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文｜八点健闻，撰稿｜谭卓曌，责编｜子木

新修订的《药品管理法》于8月26日经全国人大常委会审批通过，其中一大亮点就是鼓励药品创新，加快新药上市。包括优化审评流程，提高审评效率，将此前实施多年的临床试验审批制，改为默示许可制。

与《药品管理法》修订案出台几乎同时，大批国内药企的代表出席了8月25-26日在连云港市举办的2019全国医药工业信息年会，“创新药”也正是与会的药企老总和医药专家们的热点话题。

关于创新药，政策与市场的互动连接从未如此紧密。从政府角度，面对老龄化加速及慢病、癌症高发，巨大的市场需求已经对中国医药市场的创新供给形成倒逼压力；从企业角度，面对去年以来频频发力的“4+7”药品带量集中采购试点、国家医保目录动态调整等新政，以往靠低含金量的仿制药、辅助用药争夺市场规模，以药品回扣换取市场份额的策略受到严重挤压，如今已到了不创新难以生存的地步。

何为创新药？依照相关法规，创新药分为六类，第一类是指未在国内外上市销售的药品，可谓是“从零到一”的药品；

其余五类，则是在已有药品基础上，改变给药途径、剂型等的药品。当下大批国产药企竞相研发上市的，多是指一类创新药。

从审批角度视之，创新药从研发到上市须经三关：一是新药注册，审核其药理、毒理数据，经注册方能进入临床试验；二是临床试验，普遍须经三期；三是上市审批，其后才能生产销售。

在中国，创新药长期停留于概念层面，本土药企研发投入薄弱，技术能力不强；国外新药获批入境销售的步伐缓慢，对国产药品长期形成不了竞争压力。这一形势在2018年发生逆转，当年，两款进口PD-1抗癌免疫药相继获批上市，其审批速度前所未有。

国内多家药企纷纷提交抗癌免疫药上市申请，唯恐落于人后。2018年一年，中国共受理一类创新药的注册申请264个，较2017年增长了21%。药物适应症主要集中在肿瘤、内分泌和消化系统领域。

政策之手与市场之手双双发力，创新药已是当下大热的名词，业界更是欢呼中国创新药的黄金时代已经到来。然而在25日举行的全国医药工业信息年会上，与会药企老总们的心情并不轻松，甚至有“不创新是等死，创新会早死”之议。

对药企老总而言，创新药的背后，是耗时长久、耗资巨大的研发，是市场定位的艰难抉择，也是对未来市场销售回报预期的无穷无尽的焦虑。对投资者而言，尽管号称“钱不是问题”，但当下中国创新药市场估值过高、泡沫增大已是显而易见的常识，骤然而来的黄金时代也有可能骤然消退。

仿制到创新的艰辛

1990年，江苏省东北部，一家默默无名的药厂——连云港制药厂，迎来了一位名叫孙飘扬的掌舵人。

在此之前，国内药企都是靠仿制来满足临床需求。除了青蒿素的研发之外，能在国际上叫上名号的中国创新药寥寥无几。孙飘扬接手的这家药厂也不例外，几乎全靠红药水、抗生素勉强维持运营，技术含量低下，市场竞争激烈。

在遍地仿制淘金的时代背景下，孙飘扬却做了一个另类和激进的决定，用制药厂几乎一年的收入买下了中国医科院药研所开发的抗癌新药异环磷酰胺的专利权，又相继在连云港、上海设立研发中心。

谁也不曾想到，这家不起眼的小工厂，日后凭借五个一类新药的成绩，成为研发投入最大的国产药企。如今，连云港制药厂早已转制更名为恒瑞医药，是中国医药股的“市值一哥”。而孙飘扬本人自2016年以来，连续三年蝉联全国医药领域首富。

创新药的研发，无疑促进了恒瑞的成功。在这之后，众多药企意识到创新的重要性，纷纷加大研发投入，试图品尝创新带来的甜头。截至2018年1月，全球新药研发的医药企业共4134家，中国拥有的新药研发企业达206家，占5%，与加拿大并列第三。

然而，中国创新药的历程异常艰辛。2000年以来，国内的创新环境并不宽松。中国抗体制药有限公司董事长梁瑞安讲述，“当时，拿到第一个批件的时候特别困难，我们做的靶点是全新的，没有人碰到过这些靶点。药监局不认可，医院也不愿去做。”

直到2015年，创新药才迎来真正发展的元年。兴业证券行业报告指出，临床数据自查等一系列药品审评注册改革拉开了新药研发转折的序幕，仿制药一致性评价、化药注册分类改革、上市许可人制度试点等一系列重磅政策接踵而至。 这些政策的出发点是与国际接轨，鼓励创新。

而一次性评价、4+7带量采购政策出台后，更使仿制药经历了转型的阵痛。药企开始意识到，仿制药时代已逐步走向末路，创新药或许才是未来市场的杀手锏。

 “原先，大家讨论的焦点是怎么做到销售模式革新，把自己普遍的产品差异化卖好。现在大家都在讨论创新，都在讨论产品线。”也就在近三年，人福医药集团股份公司董事长王学海明显感受到，医药企业必须要创新，做差异化的产品。要么提升质量，要么控制成本，从而提高竞争力。

创新药扎堆之后

一个个药企开始“造富”神话，一个个创新药也踏上了“封神”之路。

八点健闻从全国医药工业信息年会上了解到，2007年-2019上半年，申报创新药临床试验或生产的国内企业达700家，创新药品种数百个。与此同时，国产创新药市场容量也在不断扩大。近6年，创新药复合增长率高达27%。2018年，创新药国内销售总额超过110亿元。

创新药市场的资本同样火热。自2015年以来，以百济神州、华领医药为代表的几十家本土创新型新药研发公司先后宣布了大笔融资，主要集中在A轮到C轮之间，金额均达到了亿元人民币以上。

而在今年6月，豪森药业正式登陆港交所。开盘当天，最高曾上涨至21.20港元/股，市值逾千亿港元。8月12日，微芯生物成功上市，当日市值达400亿元。

“国家一年就批准了10个国产的一类新药，说明新药研发能力确实有了显著的提高，越来越多的企业主动参与新药研发。”但是，中国科学院院士陈凯先也指出，当前我们的创新还处于“me-too”（药效和安全性相似的药），“me-better”（更好的新药）的层次，从模仿创新阶段走向“first-class”（首创药物），还有一定距离。企业并跑的同时，要有一部分领跑。

创新药扎堆之后，弊端也在逐步显现——市场竞争异常激烈。

以PD-1为例，作为一种广谱抗肿瘤疗法，吸引了国内外众多药企入局。截至目前，国内共有5个PD-1药物获批上市，其中两个进口，三个国产。整个PD-1行业竞争进入新一轮的白热化阶段，厂商之间的价格战也在打响。今年2月份，君实公布了“拓益”的售价，一度拉低行业的平均定价水平。按照年治疗费用来计算，同一适应证的Keytruda（帕博利珠单抗，默沙东生产）年治疗费用约60万元（平均体重60kg计），拓益的价格是18.72万元，不及K药的1/3。

“即使一个PD-1抑制剂（抗肿瘤免疫药），都有20家企业开展相关研究。但最后真正能占据市场的，估计也就是前5家。那后面的企业还能不能获益？”国家药监局药品注册管理司生物制品处处长张辉提出了质疑。

资本方同样表示了担忧。杏泽资本创新合伙人强静认为，产能的投入需要更理性地去判断，尤其很多企业做的“me-too”产品，主要集中在PD-1、PD-L1几个靶点上。往往一个产品出来，有上百家企业跟随。“真正把这些产能释放后，是不是市场有这个需求？”

“做CAR-T、PD-L1（抗肿瘤免疫制剂）方面的企业非常多。”汇富资本的合伙人申文求的担心在于，如果产品质量达不到国外的要求，最终企业之间又去血淋淋地在国内拼价格，就很麻烦。

高特佳投资集团主管合伙人胡雪峰认为，单抗、PD-1、PD-L1、CAR-T都是前段时间的热点，所有人都在追这个热点，资本也非常火，泡沫是必然的。每位创业者都对自己的东西有所保留，都觉得自己的能力好，刚成立几个月甚至是半年左右的企业动辄就估值几亿、甚至几十亿美元，确实有点太高了。所以，无论是投资也好，创业也好，要保持一定的冷静、理智，对自己有正确的评价和认识。

不创新是等死，创新可能会早死

一窝蜂去研发创新药，在药企老板看来，颇属无奈之举。

“有些事情是不得不做。”沈阳三生制药有限责任公司董事长娄竞说，业界都知道单抗看靶点,双抗看平台。目前，已经有很多双抗（双特异性抗体）的研发平台，娄竞表示自己知道的就有30多个。很多企业没有平台，也没有技术，但又不能不去研究。于是就跟风做一些研发，可能靶点是一样的，但对应的靶蛋白不一样，这也算新药，也算创新。但本质上，仍旧是仿制。“因为这个是热点，别人有的，我们必须要有。”

抗体和靶点研究过于集中，在和铂医药有限责任公司董事长王劲松看来，这是行业发展不可避免的。“正因为靶点比较成熟，大家可以避免漫长、不确定性的因素，了解到市场的需求在哪里。这有利于之后整个抗体行业在靶点选择、立项方面做调整，进入越来越优化的资源调配和靶点选择阶段。”

“不创新是等死，创新可能会早死。”陈凯先说，这在业界已经是一个普遍的说法。但他认为，有一批企业确实把创新这条路基本走通了。“我们也看到，在今天的政策环境下，如果不创新，可能真的是没有出路。”

实际上，研发创新药风险高、周期长、烧钱快，药企老板们心知肚明。研发一个仿制药要3-5年，研发一个新药要10-15年。2018年，恒瑞医药研发人数3100人，研发支出高达26.7亿元。恒瑞药业每年投入的科研经费达到了企业营收的8%-10%。 

申万宏源研究首席分析师闫天一接触过一个公司，测算二期和一期临床的项目后，每年大概需要10亿元左右的研发投入。3年之后，研发费用会达到将近20亿元。“对于企业而言，资金压力巨大。尤其是很多项目同时进入了三期临床，没有足够的资本，前期的投入就会浪费掉。”

投资回报率则是另一个现实困境。“创新药的研发成本增长很快，如果研发总成本在2-3亿元之间的话，峰值销售不到5亿元，投资回报率大概是10%左右，这个回报率只能勉强覆盖掉资金成本。如果销售额在10亿元以上，回报率勉强可以达到16%左右。”

德勤会计师事务所2017年对全球12家大型制药企业的持续追踪结果显示，制药巨头们的药物研发投资回报率已从2010年的10.1%下降至2017年的3.2%。因此，新药研发付出的经济成本越来越高。

正因为如此，辰欣科技集团有限公司董事长杜振新的观点偏向于理性，“很多企业是以仿制药为主，转型去做新药研发，是需要有足够的利润支撑。而且，选择的路径要正确，如果运气不好，投了很多创新药，结果都流产了，损失会非常大。”

在创新赛道过热和拥挤的情况下，中国抗体制药有限公司董事长梁瑞安认为，资本仍旧青睐创新药，融资已经不是挑战。“一开始，我们就有刻意寻求差异化。由于选择的是全新的靶点，随之而来的风险就是临床是否能成功。此外，寻找一些新的靶点，并不是很容易的事。”

药企老总们还在忧虑什么

令药企老总们头疼的，还不仅限于上文提及的这些问题。

“所有的董事长都会有同样的感受，就是支付从哪儿来？”基石药业（苏州）有限公司董事长江宁军列了一个数据，比如肝癌、肺癌患者，每个人需要支付5万美元，500个病人的话，就是2500～3000万美元的支出。这样的创新药走向市场，没人帮你买单，会是一个很大的挑战。   

对于诺诚健华联合董事长崔霁松而言，目前面临两大挑战，一个是药品定价问题。在仿制药大国里，新药价格过高，大家不适应；价格过低，企业难以盈利。另一个则是如何国际化，“这个药不仅在中国卖，还要走向国际。那么，在国际上怎么竞争？是留给企业的难题。”

这一问题，同样是成都海创药业有限公司董事长陈元伟最苦恼的。“我们的新药已经在美国FDA开展临床三期。对于我们来说，把产品卖到美国去，资金和销售的问题，都会是下一步的挑战。”

之所以选择在美国开展临床研究，陈元伟解释，在美国，比如说使用阿比特农（治疗前列腺癌的一种药）这类仿制药，病人每个月花费约3000美元，一年的花费是4万美元。国内也批准了阿比特农，每个病人一年的费用大概是6～7万元人民币，中间有4～5倍的差价。而中美在临床、人工上的研发费用差不多。

纵然难点重重，但鲁南制药集团股份有限公司董事长张贵民对于创新坚定不移，“未来三到五年，一定是创新为王、剩（胜）者为王。”在他看来，这几年，无论是产品创新、市场创新、服务创新，只要在一个点上实现创新的话，是能在这个市场上活下来的，这个“剩”就是剩下的剩。如果5年之后，还能在这里开会，还能成为中国百强药企，那这个“剩”，就是胜利的胜。“得先站在这里，然后保持一个胜利的姿态。”

差异化定位才是创新的出路

赛道过热，如何去做差异化产品？这几乎是此次全国医药工业信息年会上，大家都在思考的一个问题。

在选择赛道的时候，梁瑞安没有选择拥挤的PD-1，而是选择了相对没那么拥挤的免疫系统性疾病。“很多时候，临床部门和医生之间会沟通哪一个适应征是有市场需求的，而且是比较精细的，我们才会选择这个赛道。”

“如果选择的靶点一样，比如同样生产PD-1，那能不能和别人做得不一样，这至关重要。”江宁军还认为，国外的抗肿瘤药物是根据当地的适应征来研发的。比如，美国的前列腺癌、胰腺癌发病率高，中国虽然也有，但肝癌、胃癌、食管癌是国内人群更高发的癌症。国内药企在靶点选择、分子筛选上，可以根据国内的情况而定。

除了产品差异化之外，兴业证券首席分析师徐佳熹认为，药企转型，不是只有创新这一条路可走。“国内有4千家药企，不可能家家都去投创新药。”

一条路径是首仿或剂型的创新。“这么多人去搞PD-1，有多少人去搞制剂？”在徐佳熹看来，特殊剂型、长效剂型包括药品器械，都是不错的选择，它们虽然不是单抗，看上去没有那么闪亮，其实找对路子也能挣钱，投入还能稍微少一些。

另一条路径是，通过并购或者license in（授权新药）的方式获得重磅创新药，类似再鼎医药的模式。第三条路径则是把仿制做好。“国际上每年评全球医药50强，恒瑞今年排第47位，是第一次进入，正大天晴是第42位。印度太阳制药是完全以仿制为主，也排名第35位。中国仿制药的市场这么大，如果把品种线做长，或把有些品种做到国际化，也有出路，关键在于找差异化的定位。”

杜振新认为，未来药企会分化成三类，一类是由仿制到创新，一类就做纯粹的仿制药 ，还有一类既不做创新药，也不做仿制药，凭借大产能成为代工厂，相当于家电行业的富士康。“以后就是创新、仿制和代工厂三个趋势。”