阿尔茨海默症Aβ信仰“崩塌”？-钛媒体官方网站

文 | 氨基观察

一份来自全球顶级循证医学机构的“宣判”，再次将阿尔茨海默病领域盘踞二十余年的核心理论，推至风暴中央。

在AD药物研发史上，β- 淀粉样蛋白（Aβ）假说早已是无可争议的“绝对主线”。围绕清除脑内Aβ斑块，全球药企投入数百亿美元，接连推出多款重磅新药，甚至撬动FDA审批规则为之改变。但就在4月16日，Cochrane的最新报告却给出了颠覆性结论：

靶向Aβ的抗体类药物，对患者几乎不存在具有临床意义的获益，同时还会增加大脑出血和肿胀的风险。

拉德布德大学医学中心神经学教授、高级作者Edo Richard甚至建议，研究者应放弃淀粉样蛋白假说，转向其他靶点。

戏剧性的是，这篇本想为数十年争议盖棺定论的报告，非但没有平息争论，反而瞬间引爆了整个行业的激烈对抗。药企、临床专家、患者组织迅速反击，认为Cochrane的结论过于笼统、方法存在缺陷，严重误导了对Aβ药物真实价值的判断。

从风光无两到屡遭质疑，从接连获批到争议缠身，阿尔茨海默病的Aβ之路，正在经历一场前所未有的信任危机。

Aβ假说，究竟是通往治愈的灯塔，还是一条已被证明走不通的死胡同？这场论战不仅决定着几款药物的命运，更有可能改写未来十年全球AD研发的走向。

全盘否定

作为全球公认的顶级循证医学机构，Cochrane发布的系统综述，一向被视作循证临床实践与卫生决策的“金标准”。这一次，它将目光对准了整个阿尔茨海默病领域最核心的方向—— Aβ单抗，并给出了全盘否定的结论。

为了确保结论的客观性，研究团队汇总审查了17项随机对照临床试验，覆盖7款不同的Aβ抗体药物，纳入总人数超2万名轻度认知障碍或轻度痴呆患者，其中既包括已获批上市的仑卡奈单抗（Leqembi）、卡苏奈单抗（Kisunla），也包含已终止商业化的阿杜卡奴单抗（Aduhelm），以及多款临床阶段宣告失败的在研品种。所有数据均来自与安慰剂对照的高质量试验。

经过严格荟萃分析，Cochrane的报告结论异常直白：在为期18个月的干预后，Aβ单抗对患者的认知功能、日常生活能力以及痴呆严重程度的影响，微不足道，效果远远低于临床阙值。

意大利博洛尼亚IRCCS神经科学研究所的神经学家兼流行病学家Francesco Nonino表示，证据表明这些药物对患者没有有意义的影响。“现在有令人信服的证据得出结论，即没有临床上有意义的效果。虽然早期试验显示出具有统计学意义的结果，但区分这一点和临床相关性很重要。试验发现统计学上显著的结果通常不会转化为对患者有意义的临床差异。”

除了缺乏临床上有意义的效果，审查发现Aβ单抗药物可能会增加患者脑部肿胀和出血的风险。

换句话说，即便药物成功清除了患者脑中的淀粉样蛋白斑块，也没能转化为患者能够真实感受到的获益。认知没有明显好转，生活能力没有显著提升，病情进展也没有得到意义明确的延缓，甚至还有可能给患者带来副作用。

基于此，Edo Richard在报告中直接建议：未来阿尔茨海默病的治疗研究，应当放弃Aβ假说，转向其他作用机制。

显然，这直接挑战了Aβ假说的核心地位。

自1991年被正式提出以来，“Aβ斑块异常沉积导致阿尔茨海默病”的理论长期占据统治地位，几乎定义了整个行业的研发方向。20余年间，全球大型药企重金押注Aβ假说，数千项研究围绕这一假说展开，资金投入以百亿美元计。

即便期间临床试验折戟接连，Aβ假说依然凭借庞大的研究积累与产业投入屹立不倒，并最终推动三款药物先后获得FDA批准。

然而，Cochrane这篇?综述的出现，第一次用最高级别“证据”宣告：这条被坚持了20多年的核心路径，很可能从根本上就无法为患者带来真正价值。

集体反击

几乎没有任何缓冲，一场来自产业界、学术界与患者组织的联合反击迅速展开。

对于这份全面否定的综述报告，多方观点一致认为：结论过于笼统、方法存在固有缺陷，严重误导了对Aβ药物真实价值的判断。

手握重磅产品的药企率先反对。礼来公开指出，Cochrane在分析中犯下了一个关键错误：将失败的在研药物与已获批、确证疗效的药物混为一谈。

礼来认为，多款早期低效、靶点结合能力偏弱的Aβ药物被一并纳入分析，人为稀释了新一代高亲和力抗体展现出的明确获益，最终得出的“类别结论”，根本无法代表卡苏奈单抗等新一代药物的真实表现。

渤健与卫材则引用监管结论来力挺Aβ假说，强调仑卡奈单抗已获得FDA传统完全批准，而非加速批准，其延缓认知衰退的疗效经过严格临床试验验证，并非无临床意义。在这两家药企看来，Cochrane忽视了不同药物之间在靶点亲和力、斑块清除效率、入脑暴露量上的巨大差异，用“一锅烩”的方式否定整个类别，缺乏科学性。

学术界的反对声音同样强烈。多位AD领域专家也不认同Cochrane的笼统结论，他们认为尽管并非所有抗淀粉样蛋白药物均有效，但仑卡奈单抗、卡苏奈单抗等新一代强效抗体，确实能延缓严格筛选患者的认知衰退，全盘否定该类药物为时过早。

还有研究者指出，Cochrane选取的18个月观察周期过短。

阿尔茨海默病是慢性进展性疾病，而Aβ单抗属于疾病修正治疗，其核心价值在于延缓病程，而非快速改善症状，短期评估本身就难以体现长期获益。同时，综述纳入的患者群体跨度较大，未能对超高危、早期确诊的优势人群进行分层，也在一定程度上掩盖了真实疗效。

患者权益组织则担忧，这份权威报告可能会极大影响医生处方意愿、医保支付态度以及公众认知，最终阻碍患者获取潜在有效治疗，并打击资本、药企对这一已取得重大突破领域的投资。

一方是强调整体证据的权威循证医学机构，一方是聚焦个体药物获益的产业与临床方，争议在一夜之间走向白热化。

何去何从

事实上，Aβ假说的争议并非是由于Cochrane综述才突然出现。在过去数年里，这条赛道早已风波不断，数据造假、审批、撤市、拒批接连上演，行业内部对其的质疑从未真正停止。

最具标志性的事件，莫过于渤健的Aduhelm。作为近20年来首款获批的阿尔茨海默病新药，它从上市之初就深陷争议。FDA咨询委员会11名专家中10人投下反对票，认为两项关键III期临床数据存在矛盾，叠加高定价、获益不明等问题，市场接受度持续低迷。2024年1月，渤健正式宣布终止Aduhelm的全球商业化开发。

上市不到一年时间，就走向了退市深渊。这一度使得Aβ机制备受质疑，以至于整个阿尔茨海默病赛道也一同降温。而后渤健与卫材研发的仑卡奈单抗完全获批则打破了这一质疑，说明FDA对其临床结果及Aβ机制的认可。

风波并未就此停止。即便后续的仑卡奈单抗获得了FDA完全批准，在欧洲依然遭遇滑铁卢。2024年7月，欧洲药品管理局下属CHMP发布负面意见，明确拒绝批准其在欧盟上市，核心理由十分犀利：治疗获益不足，不足以抵消潜在风险。

EMA指出，仑卡奈单抗治疗18个月后，CDR-SB 评分较安慰剂差异仅 0.45 分，未达到患者能够主观感知的最小临床重要差异阈值；与此同时，药物带来的 ARIA（淀粉样蛋白相关影像学异常）风险显著升高，包括ARIA-E脑水肿、ARIA-H微出血等不良反应，在携带 ApoE4等位基因的高危人群中风险更为突出。在严格的风险获益比之下，欧洲监管机构最终选择不予批准。

这些接连发生的事件，折射出当前Aβ假说争论的核心：

第一，Aβ究竟是病因，还是伴随病理现象？清除斑块是否真的能阻止疾病进展，至今没有统一答案。

第二，疗效到底该如何定义？药企看重统计学显著差异，而Cochrane、EMA更强调患者真实感受与临床意义。

第三，干预时机是否为关键？多数失败与争议集中在轻中度患者，症状前超早期人群是否仍有挖掘价值仍待探索。

站在当下，阿尔茨海默病研发已彻底告别“Aβ一家独大”的时代。tau蛋白、神经炎症、突触保护、代谢异常、脑血管病变等多条路线正在崛起，越来越多的企业转向多靶点联合、早期筛查与精准分型。

Cochrane的报告无疑是一记重锤，但也并非对Aβ假说的终局判决。数十年的研发积累、庞大的未被满足的临床需求、已获批药物的真实世界数据，以及仍在推进的长期临床研究，都将继续为这一方向提供支撑。

在人类攻克阿尔茨海默病的漫长道路上，争议本就是常态。真正重要的，是如何在不断质疑与验证中，靠近疾病真正的本质。

Aβ假说的故事不会就此结束。只是从今以后，整个行业都必须更加谨慎、理性，也更加清醒地走向下一个十年，来为全球数百万患者带去渴望已久的治疗希望。