角膜移植每年不到1万例,数百万角膜盲患者何时重见光明?

八点健闻

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· 5月19日

细胞注射疗法有望成为“B计划”。

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角膜移植每年不到1万例,数百万角膜盲患者何时重见光明?

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图片来源@视觉中国

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钛媒体注:本文来源于微信公众号八点健闻Plus(ID:jianwennews),作者丨李琳,责编丨刘冉,钛媒体经授权发布。

“能不能把我的角膜,移植给我的孩子?”在武汉协和医院,等不到角膜移植的患者家长,甚至提出了这样的请求。

没有哪个医生敢这样做。该院眼科主任,全国角膜病专家张明昌教授介绍,角膜不像肾,摘掉一个肾,剩下那一个还能发挥正常生物学功能,但角膜不行。如果把眼睛比作照相机,角膜就相当于镜头。不能以损害一个人的视力为代价,来恢复另一个人的视力。

即使病人和家属再着急,目前张明昌教授除了让他们继续等待,别无他法。武汉协和每年开展的角膜移植手术大约100多台,但排队的病人是手术量的三四倍,大家都在等角膜供体。

公开数据显示,角膜盲是仅次于白内障的第二大致盲性眼病。角膜病患者如得不到有效的治疗,角膜可能出现溃疡、穿孔或角膜白斑,导致失明。在我国,因角膜病致盲的患者约有400~500万人,并且这一数字以每年10万的速度在增加。其中大部分的角膜盲病患者需要通过角膜移植手术才能复明,但每年国内开展的角膜移植术仅有八千至一万例左右。

缺少供体,是角膜移植术最大的困境。由于多方面因素,我国各地眼库的角膜来源稀缺,大量患者只能被动地等待捐献。

由于人们的观念问题,以及相关制度和保障的滞后,使得国内角膜捐献的情况非常不如人意。“即使有部分志愿者生前愿意捐献,但他去世以后,家里人商量来讨论去,意见不统一,很多捐献最终就不能够达成意愿。”张明昌教授说。

尽管已有人工角膜投入临床使用,但人工角膜也并非最佳替代方案。曾有专家指出,所有人工角膜都有一系列问题,即远期可能出现人工角膜与接受移植手术的病人角膜接口处漏水、术后移植片融解、移植免疫排斥反应、术后视力不佳甚至角膜穿孔、眼球摘除等。

让数以百万计的角膜盲患者复明,还有没有别的办法?不移植新的角膜,而是尝试修复病变损坏的角膜,这条路可行吗?

最近,一项曾发表在《新英格兰医学杂志》和《眼科学》期刊上的新技术——AE-101细胞注射疗法,计划开始在国内开发。该疗法采用培养人角膜内皮细胞(hCECs)辅以Rho激酶(ROCK)抑制剂,治疗角膜内皮功能障碍。研究结果显示,该细胞疗法可有效恢复角膜内皮功能障碍患者的角膜内皮功能和视力,且术后5年内没有严重治疗相关不良反应。

据不完全统计,在中国角膜内皮功能障碍的角膜盲症患者约有超过100万例。

全国角膜病专家、温州医科大学附属眼视光医院副院长陈蔚教授表示,“如果细胞疗法成熟,注射的细胞能够重新在体外扩增,再输入患者病眼内,将比单纯角膜移植更高效的帮助更多患者,并且因为没有其他异体组织成分,可以降低排斥反应率。”

“僧多粥少”——角膜移植的困境

目前,国内需要进行角膜移植的角膜盲主要集中在三类角膜疾病领域,一类是感染性角膜炎,如细菌感染、真菌感染、病毒性角膜炎等;第二类是眼外伤导致的角膜损伤;第三类是角膜变性。如果错过最佳治疗时机或药物治疗无效,将会出现角膜溃烂、穿孔或角膜瘢痕的形成,最终导致视力丧失。

“(角膜盲患者)以青壮年为主,比如一些从事户外劳动或在危险环境作业的建筑工人,角膜外伤相对较多,外伤后会造成感染,导致角膜混浊。”张明昌教授介绍,青壮年作为家庭的重要劳动力,脱盲治疗对家庭和社会意义重大,治疗的需求也更加急迫。

张明昌教授说,有的患者角膜病灶快要累及全层了,有的患者角膜已经穿孔,一旦调到可供移植的角膜,就抢救性地先给病情危急的患者进行移植手术。“实在没有就去别的医院借。”在武汉,只有协和、同济、省人民医院等少数几家医院能做角膜移植,而在全国范围内,能开展角膜移植术的医院不到100家。

大多数患者只能等待,但如果等待过久,感染性角膜病的病情进一步发展,也会成为移植角膜的不稳定因素。 “一些患者实在等不住,就走掉了,去其他医院再碰碰运气。”张明昌教授说。

但是,换一个地方也未必有。比如,到温州医科大学附属眼视光医院求医的角膜盲患者,很多都是几经多地辗转。

陈蔚教授透露,温州眼视光医院每年开展的角膜移植术大约有400~450台左右,来做角膜移植的患者,40%都来自浙江省省外。“东北、新疆、海南,云贵川的都有。”对于一个二线城市的专科三甲医院来说,与其他类型的手术相比,这样的求医情况并不多见。

患者一路摸索到温州求医,其中一个重要原因是,眼视光医院有一个规模较大的眼库。而具有同等规模眼库的医院,在国内不超过20家。

“基本排队1~2个月就能等到供体。”这个听起来不算短的等待时间,放到一线城市要拉长几倍,“通常要等1年,甚至更久。”

即便如此,与年增10万的角膜盲症患者群体相比,现在的角膜移植供给,仍然无异于杯水车薪。

供体不足,影响了整个角膜移植生态圈的发展。“从角膜移植的收费定价,到眼库建设,生态圈存在系统缺陷,从而影响到了角膜移植的整个队伍。”陈蔚教授透露,因为手术少,加之学习周期较长,医生掌握这一技能也并不容易。现在能开展角膜移植的医生不多,全国大概不超过100位。

除了供体材料的短缺,角膜移植术的效果,也无法保证万无一失。

事实上,近10年来,角膜移植术已有突破性的进展。在之前,角膜移植术大多是传统意义上的全层(穿透性)角膜移植。如今,已逐渐转化为以成分角膜移植为主的手术,比如板层角膜移植或角膜内皮移植。

张明昌教授告诉八点健闻,从近期成功率来说,角膜板层移植和全层移植(穿透移植)的成功率较高,但涉及角膜内皮的穿透移植,其成功率比板层移植的成功率低接近20%。至于远期成功率,尽管角膜移植术应用广泛,但创伤大,从长期临床效果来看,更易发生排斥反应。

“在角膜移植时,未发生明显排斥反应的患者,十年之后,植片可能会发生慢性功能失代偿。”这意味着,在约十年之后,一批涉及角膜内皮的移植可能会失败,需要再次修复。

细胞注射疗法有望成为“B计划”

张明昌教授所说的角膜内皮疾病,其中的一种是因角膜内皮细胞(Corneal Endothelial Cell,CEC)失代偿导致的角膜水肿、混浊、视力下降,被称为大疱性角膜病变。

“大疱性角膜病变”是一种严重影响患者生活质量的难治眼疾。覆盖于角膜最内层的角膜内皮细胞,对于保持角膜组织的含水率和角膜透明度具有关键作用。

角膜内皮细胞层的结构完整和功能健全是维持角膜透明和正常生理作用的重要因素。健康人的角膜内皮细胞(CEC)密度通常超过2000个细胞/平方毫米。但是,人类角膜内皮细胞不能再生,一旦因外伤、疾病或内眼手术造成角膜内皮细胞密度降低到400个细胞/平方毫米,就会发生角膜内皮功能障碍,其表现为角膜水肿,角膜增厚混浊,最终导致视力丧失。

现阶段,针对这一疾病,角膜移植是唯一有效的疗法。然而,除了上述的障碍,手术引起的角膜结构不规则,造成角膜移植后的视力有时并不理想。

很早就有眼科专家曾提出,临床上迫切需要通过再生医疗技术来解决这一疾病。

在2018年,一篇发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上的论文,把这一期待变成了现实。

来自日本京都府立医科大学眼科学以及同志社大学生物医学工程系的研究人员,在大疱性角膜病变的细胞治疗方面取得了突破性进展。

为了寻找新的途径,日本团队将取自健康人的角膜内皮细胞进行体外培养、增殖,再放入注射液中配制成细胞混悬液(AE-101),注射到患者前房(角膜后方与虹膜、晶状体之间)中。

△图片来自ActualEyes网站

第一例治疗于2013年12月实施,这也是世界首次进行的培养人类角膜内皮细胞移植。到2017年5月,先后共有35名患者接受了这种临床研究治疗。通过对术后已满2年的11名患者(5男6女,年龄在49-80岁之间)的观察,结果显示,所有接受注射的患者中,注射的细胞全部顺利成活,并且角膜都恢复了透明。两年后,患者视力由术前的0.03~0.4提高到术后平均1.0左右。

此后,研究团队持续追踪和回访病例。2020年9月1日,进一步研究结果发表在眼科学顶级期刊《眼科学》上,新论文再一次介绍了这11名患者的最新情况。

论文显示,术后5年,10名患者接受该细胞治疗的患眼角膜内皮功能仍保持正常,同术后2年相比这些患者的视力恢复也保持良好,平均视力持续稳定在1.0左右,同时也没有发现与注射治疗直接相关的主要不良反应。

这一结果证实了培养的人角膜内皮细胞注射疗法在术后5年的安全和有效性。

科学家们认为,AE-101能够弥补因角膜移植供体短缺的临床需求,解决角膜移植在供体、技术、可及性上的限制问题。

“每台角膜移植手术一般都需要一只供体角膜,但由于国内供体角膜处于持续缺乏的状态,因此能缓解角膜供应问题的新型治疗方法将非常有价值。”一位深耕角膜研究细胞研究的专家告诉八点健闻。

缓解角膜供体不足的困境,还剩最后一道难关

不过,从新疗法被证实有效,到投入临床应用,这中间还有一条很长的路要走。

据了解,目前AE-101在大中华区和韩国的权益已由国内一家生物公司获得,下一步将投入进一步的开发,以用于治疗角膜内皮功能障碍。

“临床上期待这一疗法可以缓解角膜供体不足的困境,增加治疗这一疾病的效率和可及性。”上述专家说。另一方面,专家也希望这个新方法,能给整个医疗系统、卫生经济和患者,增加一个可支付、可选择的疗法。

多位专家向八点健闻表示,如果此疗法能够大幅降低因角膜移植手术带来的排斥反应、角膜植片移位脱落发生率、缩短术后使用排斥药物的时间及减少手术或药物引起的青光眼、干眼症等并发症的影响,将非常难得。

如何把产品最终运用到临床,中间还有一些必经的路程。例如,批量工业化生产、保存运送、药监部门的审批和上市等等,这些都是下一步需要逐步解决的课题。

专家继续指出,理想的最终产品将呈现为一个“即开即用”的状态,角膜内皮细胞移植治疗会简化为前房注射。这对于眼科医生来说,是一个非常基础常规的技术操作。一旦产品完成工业开发,将有望打破角膜移植外科手术的壁垒。

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