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深度解析中美瑞德西韦实验结果为何大相径庭?曹彬:中国研究设计更严格

摘要: 哪些原因会导致截然相反的结论出现?钛媒体App在研究了中美科研团队目前公布的研究资料发现,有三大主要不同。

钛媒体5月1日消息,美国生物制药公司吉利德科学(Gilead Sciences Inc., GILD)于29日美股盘前发布新冠肺炎候选治疗药物瑞德西韦(Remdesivir)针对397名新冠肺炎患者的一项开放标签III期SIMPLE临床试验结果。

公告中,吉利德表示,瑞德西韦美国试验已达到主要评估指标。

结果显示,新冠患者接受瑞德西韦10天治疗与5天治疗的临床改善情况相似,接受5天瑞德西韦治疗的患者中,至少有50%的患者新冠症状有所改善。此外,64%的患者在14天内出现临床改善,61%的患者最终出院。两组治疗均未发现新的不良事件。

在30日凌晨,美国国立卫生研究院(NIH)再公布另一个评估瑞德西韦治疗新冠肺炎临床试验(ACTT)结果,该研究涉及1063名患者的随机对照试验,数据显示,接受瑞德西韦的新冠疫情患者的恢复时间比接受安慰剂的患者快31%(p <0.001),新冠候选药物瑞德西韦有恢复作用。

受此消息影响,吉利德股价在美股盘前迅速涨超10%。整个市场也因此得到提振。截至今早美股收盘,吉利德股价上涨5.68%,报收83.14美元。市值超过千亿美元。

然而,更早些时候,中国团队发布的另一项关于瑞德西韦应用于中国新冠重症患者的研究则显示出相反结果。

同样在4月30日凌晨,中日友好医院的曹彬教授和北京协和医学院王辰教授率领的研究团队,在权威医学期刊《柳叶刀》(The Lancet)上发表瑞德西韦治疗中国重症患者的随机双盲试验结果。此前,吉利德科学已宣布,由于入组人数不足,这项临床试验已提前终止。而这次发布的科研论文,是基于对试验终止时已经入组的237名患者的分析结果。

结果显示,瑞德西韦没有显示出具有统计学意义的临床获益。也就是说,瑞德西韦对于重症患者无显著疗效。

曹彬团队研究同时指出,虽然没有达到统计显著标准,但瑞德西韦加快了这些患者临床改善的时间。

瑞德西韦从出场开始,就被冠以“人民的希望”,大众对其期望值很高。一夜之间,3项瑞德西韦治疗全球新冠患者的临床试验数据都已经公布,为何会出现这样大相径庭的结果?

WHO泄露瑞德西韦临床疗效“负面”,吉利德否认

瑞德西韦是一种核苷酸类似物前药,能够抑制依赖RNA的RNA合成酶(RdRp),由吉利德科学公司(Gilead)研发,更多被应用于对抗埃博拉病毒当中。瑞德西韦至今仍是一种在研药物,尚没有得到任何监管机构的批准。

瑞德西韦之所以备受关注,也是因为其他新冠候选药物疗效不显著。

从公开资料来看,氯喹(Chloroquine)、羟氯喹、洛匹那韦的实验结果也都不尽如人意。美国麻省总医院肺与重症医学科的医学家,医学博士Raghu Chivukula指出,这些药物可能根本无效,而且,如果患者使用了,也可能有副作用,甚至超过新冠病毒感染的威力。

时间倒回至两个月前。

1月31日,顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)刊发美国首例新冠肺炎诊疗证明论文,本着“同情用药”(compassionate use)原则,使用瑞德西韦后,该新冠患者的临床症状得到了改善,病情出现了迅速缓解迹象。这被更多人认为是,瑞德西韦对新冠肺炎是有效的。

此外,在日本治疗 14 名美国新冠肺炎患者使用瑞德西韦后,多数患者康复。

2月2日,吉利德科学宣布,该公司和美国食品与药品监督管理局(FDA)、中国疾病预防控制中心、中国国家药品监督管理局(NMPA)、世界卫生组织(WHO)等全球卫生机构密切合作,展开临床试验,预计4月末结束。

经过两个月在临床上不断试验后,4月14日,《新英格兰医学杂志》发布53名使用瑞德西韦治疗重症新冠肺炎的试验结果。数据表明,53名患者中有36名(68%)观察到临床改善,一半以上的患者摆脱“呼吸机”。其中有7名患者死亡,死亡率13%。研究人员认为,这个结果要优于此前洛匹那韦在新冠中的效果。后者在28天死亡率为22%。

当时就有学者称,瑞德西韦可以当作新冠特效药物使用在美国新冠医疗方案中。

然而,争议点就在十天后到来。

4月24日凌晨,瑞德西韦在中国进行临床试验的部分数据被提前公布在了世界卫生组织(WHO)的官网上。

数据显示,在接受瑞德西韦的158名新冠肺炎患者中,尽管多数患者发热和呼吸道症状可迅速恢复,治疗一周后出院,但其中有多人死亡,实验组病死率达13.9%,接受正常治疗的病死率仅为12.8%,两者无明显差异。此外,该药还显示出明显的副作用,导致了18名患者退出试验。

这一消息直接让吉利德科学的股价大跌,盘中跌4%,报77.78美元。

两个小时后,吉利德科学发布公告,证实该消息的真实性,并表示,试验结果还未完全发布,提前泄漏的试验可能是“不完美的”,由于提前终止了入组过程,这可能会影响到最终的试验结果。

吉利德科学在当时表示,该公司已经为美国、欧洲和日本的数百名患者提供了瑞德西韦。但这些案例并不能说明瑞德西韦对新冠肺炎有效,严格的结论仍需等待随机双盲对照临床试验结果。

如今,实验数据全数出炉,如文章开篇所言,呈现出了与WHO公布相反的结果。

我们需要捋清的是,同一种药物,在进行了几项极为严格的临床试验后,究竟是哪些因素导致了截然相反的结论出现?

哪些原因会导致截然相反的结论出现?

钛媒体App在阅读了科研团队目前公布出来的研究资料后,发现有这几项不同

首先是论文数据中病入入组标准不同。根据曹彬等人在《柳叶刀》发文指,原计划该试验有453名入组的患者,但由于国内疫情迅速好转,最终只有237名实际入组,尽管仍是随机分组,但远远小于NIH发布的1063例患者随机、对照、双盲试验入组数量。

根据Clinicaltrials.Gov(临床试验数据库。它是NIH下属机构)提供的数据显示,在核酸检测确诊的前提下,中国临床试验入组均为重症患者,即要求出现影像学特征,且血氧浓度低于94%,NIH入组患者并未区分轻、中、重症,仅需满足有影像学证据、血氧低于94%、需要给氧、需要呼吸机四个条件之一,即可入组。此外,中国试验要求入组患者出现症状在12天内,且30天内未接受其他试验性药物治疗,NIH对此无要求。

爱丁堡大学医学统计学教授、临床研究中心主任约翰·诺里(John Norrie)(他没有参与试验)在《柳叶刀》上发布的评论文章称,中国的临床试验设计是很好的,试验执行情况不错,但数据可能不具有统计学意义,所以无法得出确切结论。“既不能证实瑞德西韦至少能产生一定的临床效果,也无法排除瑞德西韦的有效性。

曹彬则认为,237例患者不算少了,如果瑞德西韦真的是神药,自然有疗效显现。他表示,每个医生都有自己的判断,数据只是统计学结果,最终瑞德西韦是否可以成为新冠特效药,要放在临床背景下重新判断,而非0和1一样,断然下定论。

曹彬同时指,基于美国试验的定义和过程,尽管瑞德西韦不是新冠特效药物,但可认为其有一定疗效。

其次是临床研究终点设计的不同。曹彬在4月30日接受多家媒体采访时表示,研究终点不同导致了结果的差异,中国的研究设计更严格。

临床终点指的是,用于评估药物疗效和安全性等药物作用有关的效应变量,其中包括主要临床指标和次要临床指标,这两者是完全不同的,一个与研究挂钩,另一个则事实支持性指标。

曹彬领衔的瑞德西韦重症试验的主要终点指标为临床改善的时间(TTCI),定义为从研究治疗药物(瑞德西韦或安慰剂)随机分配到出院,或者是临床状态级别降低两级所需的时间(以天为单位)。

患者临床状态以6分复合指标显示,分别为:

6.死亡;5.重症监护病房,需要ECMO和/或IMV;4.重症监护病房/住院治疗,需要NIV / HFNC治疗;3.住院,需要补充氧气(但不需要NIV / HFNC);2.住院治疗,不需要补充氧气;1.出院或达到出院标准(出院标准定义以新冠诊疗方案为准)。(注:缩写:IMV,有创机械通气;NIV,无创机械通气;HFNC,高流量鼻导管)

而美国NIH临床试验主要终点指标定义为:29天内“临床恢复时间”。

简单来说,美国新冠患者恢复指三种情况:一,住院,不需要氧气支持;二,不住院,行动受限或需要氧气支持;三,不住院,行动不受限(不需要氧气支持)。而8分量表则作为重要的次要终点指标出现。

从主要终点来看,美国设计的指标为临床恢复时间,中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间。“NIH的恢复定义比较宽泛,包括住院,但不需要氧疗、出院(但可能仍有活动受限、需要吸氧),相当于我们的1-2级+回家吸氧。”曹彬表示。

也就是说,两个研究终点指标的不同,直接导致两个团队研究数据产生差异性。

曹彬认为,这相当于是两个试验过程,无法完全去进行比较。

我们的主要终点,就类似大学考试的综合成绩,这个是比较公认的,也是比较严格的,美国NIH就比较简单,就像是只看数理化成绩,它用这几个简单的(标准)作为主要终点。这两项研究的严格程度是不一样的。

第三点仅为猜测:中美两国试验时使用了其他药物。

根据《柳叶刀》论文提供的说法,中国试验允许患者同时使用洛匹那韦利托那韦、干扰素和糖皮质激素,但并未透露患者应用其他药物以及中药是否会造成入组排除。

曹彬指,患者此前可使用治疗指南推荐的药物,且试验组和对照组患者用药相匹配,除是否使用瑞德西韦外,没有其他干扰因素。

对于这一说法是否会影响试验效果,暂时还未有完全定论,仍需观察。

目前,根据吉利德科学公司官网提供的信息,瑞德西韦在6项临床试验中接受检验。除了在中国已经停止的两项临床试验以外,吉利德科学公司启动了两项随机、开放标签全球性3期临床试验。

预计5月底,瑞德西韦将公布来自第二项SIMPLE研究的数据,从而评估瑞德西韦在中度新冠肺炎患者中的5天和10天给药持续时间。有学者指,这一数据没有对照组。

曹彬等人在《柳叶刀》论文中建议,需要进一步观察瑞德西韦用于早期发病患者和高剂量研究,以及与其他抗病毒药物或抗体药物联合用药的研究。

但即便是在美国的学术界,也并不是全都认可吉利德科学所公布的实验结果。

据《纽约时报》报道,美国心血管疾病学会 (ACC) 主席、克利夫兰临床中心史蒂文·尼森(Steven Nissen)提出了质疑。他表示,吉利德科学的研究尚未公开数据,在没有同行评议的前提下,直接公开发表试验结论是“违法”的,科学家需要看到数据而非如此草率地结论。

斯坦福大学传染病学专家米歇尔·巴里(Michele Barry)直接表示,“这是有缺陷的研究,瑞德西韦不是一个神奇的药物”。

不过,美国总统特朗普已经在29日的白宫简报会上表示,他希望美国食品药品管理局(FDA)尽快行动,批准瑞德西韦用于治疗新冠肺炎。

美国吉利德科学公司的CEO丹尼尔·奥戴(Daniel O'Day)在接受媒体采访时表示,目前该公司已准备好了5万多个疗程的瑞德西韦,将在美国监管机构批准其紧急使用后立即发货。预计到今年年底,吉利德可以生产足够的瑞德西韦来治疗一百万新冠患者。

根据华尔街日报发布的一份内部白皮书显示,美国政府正允许更多的公司来生产瑞德西韦,并采取措施帮助企业重新利用化学医药生产线,生产大量新冠药物,从而缓解美国疫情问题。

“今天的结果,为接下来探索瑞德西韦的应用和潜力带来很多机会。我们的团队将研究其他的剂型和用药方法,探寻将此药物带给更广泛患者人群的方式。”吉利德方面表示。

(本文首发钛媒体App,作者/林志佳,编辑/赵宇航)

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林志佳
林志佳

钛媒体记者。联系方式(vx):zhijialin@tmtpost.com;qq1393525745

评论(2

  • 钛aayOJz 钛aayOJz
    回复
    3

    曹彬是学政治经济学的

    2020-05-02 15:16 via android
  • 潇澎 潇澎
    回复
    0

    看看效果

    2020-05-02 15:39 via android

Oh! no

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