图片来源@视觉中国

钛媒体注：本文来源于微信公众号深蓝观（ID：mic-sh366），作者 | 吴妮，编辑 | 旧梦，钛媒体经授权发布。 

在医药寒冬中，ADC（抗体药物结合物）“风景这边独好的”热闹了一波，但最近开始逐渐从交易期的过度火爆，进入到平稳的临床数据兑现期。

医药行业不缺寻找新的兴奋剂的惯性，跨国药企替大家做出了选择。2023年末，礼来、百时美施贵宝掀起新一波放射性核素偶联药物（RDC）收购潮，并把RDC价值抬到几十亿美金的历史新高。投融资领域也相当活跃，医药魔方统计，截至2023.12.15，2023年全球放射性药物一级市场融资事件达9.8亿美元，较2022年增长42.9％，早期至A轮融资轮次占比较大。

早在ADC的“广告语”“万物皆可偶联”的概念出来之前，人们更熟悉另一种广义的说法——靶向放射性配体疗法（RLT）。

RDC因为“核弹”的大众热度，是一个比ADC更有魅力的故事。

RDC/RLT就像在人体的肿瘤内精准投放“核弹”，在杀死肿瘤细胞的同时，又要保障人体这一方寸之地其它部位的安全。它的原理是利用靶向配体的精准定位，将放射性核素送到靶标。核素即放射性同位素，指可以产生α、β 或 γ 放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线，消灭增殖的癌细胞。使用不同的医用核素可以达到不同的诊断或治疗的效果 ，部分核素既能用于诊断也能用于治疗。

RDC结构示意图 

ADC有过被PD-1抢风头的低落时刻，治疗性RDC药物在一众竞争者面前也并非一开始就被认可，商业化前景不乐观，也没有引起华尔街的兴趣。2016年以来，FDA批准了11款RDC药物——大部分都是诊断用RDC。

直到2018年，诺华从AAA公司收购来的Lutathera获得FDA批准上市，才打破这一僵局。Lutathera用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤。2022年3月23日，诺华收购Endocyte获得的Pluvicto®获FDA批准，用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性前列腺癌 (mCRPC)成人患者。

第一三共的8201，拯救了整个ADC赛道；而 RDC 赛道中的Pluvicto仅用两年时间站在10亿美元分子俱乐部的门口，比DS-8201还要快。从患者基数来看，前列腺癌患者群体少于8201的乳腺癌患者群体，更加说明RDC销量增长的含金量。

RDC如今慢慢开始被注意到，一方面是其它技术都迎来自己部分瓶颈，而放疗作为一种经典的抗肿瘤疗法仍有自己不可替代的空间；另一边，ADC领域里各种偶联技术的成熟，也推动了RDC行业的发展。

然而，RDC药物有一些开发难点。范恩柯尔创始人习宁表示，核素在生产、运输、储存和使用的过程中有较高的公共安全壁垒，但是，随着国家政策的放开和指导原则的发布，放射性药物的生产门槛已经大大降低。

RDC还很年轻，产业链上游的发展刚刚开始。习宁认为，RDC当下所处的阶段一如2011年的ADC。那一年，武田制药和西雅图遗传学公司联合开发的ADC药物安适利刚刚获批在美国上市。

从ADC到RDC

早在诺华第一款RDC产品开始稳步放量之前，核素作为一款治疗产品，已经有100多年的应用了。

1905，居里夫人提炼出放射性元素镭后，亲自指导使用镭针进行放射性同位素插入治疗。放射性核素从这时走进临床。还没有靶向治疗概念的时候，治疗性核药只能寻找具有天然靶向的放射性核素。比如被甲状腺高度选择性摄取的碘-131，作用于骨转移灶的氯化镭(223RaCl)、氯化锶（89SrCl）等。

随着病理学研究的深入，与疾病相关的特异性靶点越来越被人们所熟知，在此基础上，放射性药物的研发也越来越注重靶向性。继前辈ADC后，放射性药物也打开视角，有了RDC概念。

ADC和RDC思路一致，但区别也很明显。

ADC药物在安全性上的挑战不少。ADC的本质是为小分子化疗药物提供杀伤肿瘤的导航和桥梁，逃不开化疗药物的耐药性和毒性。ADC细胞毒素需要在肿瘤细胞内进行释放，对靶点的选择有更多的限制性。

RDC的有效载荷是放射性核素，除了直接发挥细胞杀伤或显像作用，还有具有远端效应，在体内的稳定性和安全性更高。同时RDC具有和其他的抗肿瘤药物作用机制不同的特点，使得RDC联合治疗的空间更大。不同于ADC的大分子抗体导向，RDC的靶向配体可以是小分子或多肽，分子量小，进入细胞的效率更高，而且成本低、改构更容易。

诺华在商业上的成功，证明了RDC的价值。诺华的Pluvicto在2023年销售额达到9.8亿美元，同比增长261%。Lutathera2023年销售额增长至6.05亿美元，同比增长28%。这两款治疗性RDC奠定了诺华在RDC领域的风向标地位，也在宣告RDC时代的来临。

外行看销量，内行看的是应用前景。

习宁提到，根据目前技术上的成熟度，RDC药物的治疗领域不限于肿瘤，在其他的领域包括心脑血管、神经系统疾病也有用武之地。“这对我们从业者来说是很重要的。”

毕竟，肿瘤赛道虽然很大，但相比整个疾病领域，也只是很小一部分。

谁在跟风，谁在创新？

RDC的看点一直在MNC身上。虽然都是靠收购入场，但时机和眼光很重要，今日的RDC风向标诺华并不是最早入局者。

2002年，渤健、拜耳、Spectrum共同推出首款RDC药物Zevalin，用于治疗CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤。次年，由GSK和Corixa联合开发的RDC药物Bexxar获FDA批准上市，同样是用于治疗CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤。

这两种药物的临床结果都是令人信服的，可惜生不逢时，这一适应证里罗氏的三朵金花之一利妥昔单抗成了绝对的统治。而另一边，当时医生对放射性药物的接受度还比较低，Zevalin和Bexxar成为最后的治疗手段，商业上不尽人意。渤健和GSK就此在核药赛道偃旗息鼓。

拜耳没有离开，2013年以29 亿美元收购挪威制药公司 Algeta，获得了FDA批准的首个α-粒子辐射放射性治疗药物Xofigo。Xofigo⽤于治疗已扩散⾄⻣骼的前列腺癌，商业表现明显优于Zevalin和Bexxar，达到峰值时每年销售额达到3亿-4亿美元。

Xofigo年销量

可惜Xofigo的巅峰不长，前有安斯泰来Xtandi和强生Zytiga，诺华也很快追击。诺华的Pluvicto棋高一招，并不局限于主要在骨转移的患者，该疗法在更广泛的转移性前列腺癌患者中具有应用潜力。

从Xofigo到Pluvicto中间的这些年，许多技术在革新，小分子药物靶向技术的改进、放射性核素的发展、放射性配体制造工艺的进展。这些显著的动态，推动了投资的流入，以及并购的增加。

诺华之所以能够摘到果实，可能是因为准备更充分。

2018年，诺华放弃消费者健康业务、分拆了爱尔康，出售掉仿制药和皮肤病业务，腾挪空间扩充新治疗领域。最终斥60亿美元收购AAA公司和生物制药公司Endocyte，获得包括两款RDC药物。同一年，拜耳花费625亿美元收购全球农化巨头孟山都。

诺华的成功，让RDC竞争升级，引发MNC新一波收购潮。

拜耳2021年收购Noria和PSMA Therapeutics，继续扩大在前列腺癌产品的优势。阿斯利康、默沙东、强生都盯上了Fusion，前两者开展临床合作，进行联合疗法的开发。强生则在2017年领投了Fusion的A轮融资，从Nanobiotix公司获得了放射治疗增敏剂NBTXR3的全球许可。2023年9月20日，罗氏旗下基因泰克与PeptiDream达成一项高达10亿美元的多靶点合作和许可协议，旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素（肽-RI）偶联药物。

最近的两次交易中，礼来和BMS的收购目标放在有临床后期管线的biotech。礼来通过收购POINT Biopharma Global，获得两款处于临床三期的产品PNT2002、PNT2003；BMS以41亿美元的价格收购核药生物技术公司RayzeBio，获得处于三期阶段的RYZ101。

从靶点和适应症来看，这三款产品都在对标诺华。RYZ101的特别之处在于在α粒子疗法上的尝试。α粒子较传统β粒子波长更短、辐射能量更高和对DNA双链杀伤力更强，是一个创新方向。

在其他药企埋头研发时，诺华已经抢先一步，开始全球建厂。这家在ADC中掉队的药企，把RDC变成自己的主场。

在JPMorgen2024大会上，CEO Narasimhan对诺华在RDC上的布局表现出十足的底气，“放射性配体疗法能够在避免一些安全问题的同时，获得那么高的疗效——而且诺华现在的供应完全不受限制，我们认为诺华所做的投资是一个更好的选择，而不是过度集中在ADC。”

一位业内人士不认为其他MNC会成为跟风者。“我觉得RDC的靶点拓展现在刚刚起步。这些跨国药企都会做新的靶点，只不过公布出来的是PSMA、SSTR两个常见靶点，其他新靶点在还没到申请专利的节点时，是不会公开的。”

国内的机遇在哪里？

目前在中国乃至全球还处于建立RDC产业链的初级阶段。

放射性产品的运输及流通的阻碍正在减少。核药的半衰期短则一两个小时，以前核药的全部制备过程是在核药房完成。现在可以把前体部分做好，在医院的核药房完成放射性核素的标记，更方便医生给患者用药。

为了避免产能短缺，诺华已经在尝试分布式生产模式，在意大利Ivrea和新泽西Millburn投资扩大生产能力，并在印第安纳州印第安纳波利斯建造一座新的放射性配体制造厂，在中国浙江海盐县投资设立一家全新的放射性药物生产基地——投资总额预计将超过6亿元人民币，预计在2026年底投入生产。诺华的目标是，到2024年及以后，每年至少供应25万剂。根据Pluvicto进军早期治疗行业的潜力，预计其最高销售额预期将在20亿美元以上。

跨国药企在前方引路，摆在国内药企面前的依然是亘古不变的两条路，靠研发创新和靠生产制造。

国内布局者已经从四面八方来。除了早有布局的东诚药业、远大医药、先通医药，传统药企云南白药和百洋医药，ADC玩家科伦博泰、恒瑞也加入进来。

“对于依靠BD和收购入场的大药企，一方面加强对放射性药物研发领域的投入，积极寻找具有转化潜力的研发项目投资和收购，另一方面需要建立完善的核素供应链和生产体系，同时加强与监管机构的沟通和合作。”习宁补充说，“但作为自主研发的biotech根本的出路还是创新，需专注新靶点的发现和分子结构的优化等技术的创新，提升核心竞争力。”

就像当年第二代ADC药物 T-DM1的追随者们，在第三代ADC药物DS-8201面前没有还手之力。特别是在赛道起步阶段，追随者的风险尤其高。

但，风险和机遇往往并存，能承担多大的风险，才配享有多高的回报。

参考资料：

• 1.核药十年并购史：RDC会成为MNC争夺的下一肿瘤高地吗？
• 2.Commercial and business aspects of alpha radioligand therapeutics.Emanuele Ostuni Martin R. G. Taylor
• 3.JPM24: As cancer players jump head-first into ADC field, Novartis CEO explains how he's resisted the temptation.Angus LiuJan 8, 2024