IgA肾病赛道起风了

钛度号
国际巨头开始冲锋,国内谁来填补空白?

文 | 医曜

IgA肾病赛道起风了。

继诺华豪掷35亿美元收购Chinook后,福泰制药在今年4月以49亿美元的价格收购Alpine,进一步聚焦在肾脏和免疫系统疾病领域的布局。在Alpine的一众管线中,具备IgA肾病潜在同类最佳疗效的Povetacicept无疑是最核心的资产,即将在今年下半年进入临床三期研究。

IgA肾病也称为贝格尔病,是一种以反复发作性肉眼或镜下血尿,肾小球系膜细胞增生,基质增多,伴随广泛IgA沉积为特点的原发性肾小球疾病。一直以来,IgA肾病对患者健康构成了严重威胁,但受限于尚不明确的发病机制,针对该疾病的治疗手段始终相对匮乏,缺乏明确的诊疗指南。

随着“孤儿药之王”福泰制药吹响攻克IgA肾病的冲锋号,这或许将又一次在全球制药产业中掀起产业巨浪。

01 巨头“抄底”行动

诺华是最先在IgA肾病全力布局的国际大药企。

2023年6月,诺华突然宣布以35亿美元的价格收购美国生物制药公司Chinook,受此消息影响Chinook股价当天暴涨58%。之所以诺华如此大手笔投入,主要是看中了Chinook处于临床后期的两款核心IgA肾病新药。

半年之后,诺华再一次对IgA肾病资产版图进行补全,宣布全资收购信瑞诺医药。虽然信瑞诺医药仅成立三年时间,但却是Chinook与数家生命科学投资者共同设立的一家合资公司,其核心资产包括两款处于临床开发阶段的药物,一款是内皮素A(ETA)小分子拮抗剂Atrasentan,另一款是抗APRIL单抗Zigakibart,均为治疗IgA肾病在研产品。

从IgA肾病赛道看到机会的并非诺华一家,福泰制药更是在今年4月耗资49亿美元收购Alpine。Alpine的核心产品Povetacicept(ALPN-303)是一种高效的B细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)双拮抗剂。通过二期临床研究发现,Povetacicept在IgA肾病方面显示出了同类产品中最佳的潜在疗效,预计今年下半年将启动三期临床研究。

之所以诺华与福泰制药先后大手笔入局IgA肾病赛道,正是因为它们看到了机会。

据弗若斯特沙利文报告,全球IgA肾病患者人数由2015年的880万人增加至2020年的930万人,预计2030年将达到1020万人。这其中,中国是全球最重要的IgA肾病市场,2021年约有220万患者,至2030年预计增长至240万人。

IgA肾病的患病率在不同种族/群体之间差异很大,东亚血统的人群中发病率最高,其次是高加索人,在撒哈拉以南非洲血统的个体中相对罕见。IgA肾病约占日本所有本地肾活检的40%,欧洲25%,美国12%,但中非不到5%。

图:全球原发性肾小球肾炎中的IgA肾病占比,来源:华创证券

聚焦国内市场,IgA肾病占肾活检中原发性肾小球疾病的43.5%-58.2%。其中一些差异可以解释为地区之间健康筛查政策和活检实践的差异,但也可能是种族或群体的遗传学因素。IgA肾病发病率在男女之间可能存在差异,在北美和欧洲患病男女比例为3:1,但在亚洲为1:1。IgA肾病的异质性还体现在临床表型中,在肾活检中观察到的组织病理学病变程度存在明显的种族差异。

与庞大的患者基数形成鲜明对比的是,IgA肾病却始终缺少有效的治疗方案,很长时间中,业中甚至没有针对IgA肾病相关的诊疗指南发布。

一正一反之间,IgA肾病赛道实则早已具备预期差。

02 有共识,无手段

IgA肾病是一种危害较大的疾病,相当一部分病程呈现进展性,是导致慢性肾脏病(CKD)和终末期肾脏病(ESRD)的重要原因。

相关数据显示,约15%~40%的IgA肾病患者在诊断后10年内发展为ESRD。即使接受治疗,仍有超过30%的患者在发病20年后进展至ESRD,近一半患者在30年内发展为ESRD,高达20%-40%的IgA患者在诊断后10-20年内发生肾功能衰竭,是引起我国青年人肾衰竭的常见病因。

更为让人焦虑的是,IgA肾病目前的发病机制并不清晰,这导致一直以来的治疗都缺乏针对性。

经过长期归纳,IgA肾病的发病机制目前主要归为“四重打击”学说,即至少有4种不同的病理机制参与其发病。

第一重打击为遗传或环境因素导致Gd-IgA1(半乳糖缺陷型IgA1)产生,这种异常的抗体其实对机体而言也是一种抗原物质;第二重打击为循环中针对Gd-IgA1的特异性抗体的产生(大多为IgG,少数为IgA1);第三重打击为含Gd-IgA1的致病性免疫复合物的形成;第四重打击为致病性免疫复合物穿过肾小球内皮细胞窗孔,沉积于肾小球系膜区,激活补体途径,启动肾小球损伤。

图:IgA肾病“四重打击”学说,来源:东吴证券

在此之前,KDIGO(美国肾脏病基金会)2021指南被看作是各国专业学者们的“最大公约数”,是经过临床试验、实践证实后被推荐为一线医生使用的最基本也是最核心的指导意见,而国内却始终长期缺乏共识性的指南。不过就在4月份,《原发性IgA肾病管理和治疗中国专家共识》(《共识》)正式发布,国内肾病终于有了临床指南,为肾内科专科医师提供临床指导。

具体来看,《共识》强调优化支持治疗,在生活方式干预基础上尽快启用基础药物治疗。除了ACEi/ARB类药物外,基于多项循证证据,SGLT2i也正式成为IgA肾病新基础用药,这让IgA肾病临床治疗多了新选择。同时,《共识》还结合中国研究证据,在其他补充治疗手段、合并症管理、特殊人群管理等方面,给出了更加符合中国人群的治疗建议。这对于推进我国原发性IgA肾病规范化诊疗,帮助患者延缓疾病进展有重要价值。

图:《共识》中IgA治疗路径图

虽然《共识》的推出让国内IgA肾病治疗进入了新纪元,但治疗手段依然十分匮乏,在临床应用中仍存在巨大的未满足需求。

03 谁能填补这块空白?

鉴于尚未明晰的发病机制,IgA肾病尚未形成明确的研发路径,各种新药研究方案可谓齐头并进。目前关于IgA肾病的新药研发方向主要包括:改良型激素药物;靶向血管内皮素;靶向B细胞免疫通路;靶向补体及凝集素通路。

诺华与福泰制药收购的资产,均为靶向B细胞免疫通路的研发新路径。但从目前来看,补体抑制剂是IgA肾病领域的研发热点。

图:部分IgA肾病药物研发管线,来源:华创证券

补体是补足免疫系统对病原体及异常细胞杀伤能力的一套系统,它广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的蛋白质组成,可以通过一系列的级联机制形成膜攻复合物,杀伤靶细胞/病原体。这套系统可根据不同的级联活化途径,分为三类,分别为补体经典途径、补体替代途径和补体凝集素途径。正常情况下,补体是参与破坏或清除病原微生物及异常细胞的重要机制,但过度激活也会作用于机体自身导致政策器官及组织的损伤。

多重打击学说提示了补体激活贯穿于IgA肾病发生发展的全过程。且近年来全基因组关联研究(GWAS)发现IgA肾病的易感基因位于补体活化的调控区域。补体系统在IgA肾病的作用逐渐引起了人们的重视。

研究进展较快的补体抑制剂包括因子B抑制剂Iptacopan、抗MASP-2单抗Narsoplimab、靶向C5蛋白RNAi疗法Cemdisiram、抗MASP-2单抗CM338以及抗C5单克隆抗体依库珠单抗。

Iptacopan(LNP023)是诺华研制的首个口服补体系统调节因子B靶向抑制剂,通过抑制B因子阻断旁路途径放大循环,减少尿液中的蛋白质(蛋白尿),有望成为第一个可延缓IgA肾病病情进展到透析的靶向药物。

MASP-2是另一个有望用于IgA肾病治疗的新靶点,是补体系统凝集素通路中的效应酶及关键介体,而凝集素通路是激活补体系统的主要通路之一,主要由组织损伤和微生物感染激活。抑制MASP-2可能不会影响经典的补体途径,从而避免对其他免疫应答的干扰。

目前进度最快的是Omeros的MASP-2单抗Narsoplimab,已经向美国FDA递交造血干细胞移植相关的血栓性微血管病的BLA申请,正在开展IgA肾病治疗的临床III期试验。值得关注的是康诺亚生物研发的CM338也是一款靶向MASP-2的人源化高效拮抗性抗体,目前已进入临床II期阶段。

除补体研发路径外,去年2月,IgA肾病领域迎来了首个非免疫抑制疗法。Travere/CSL联合开发的双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂(DEARA)Sparsentan获美国FDA加速批准上市。Sparsentan通过阻断内皮素A(ETA)受体和血管紧张素II受体,防止肾小球硬化和系膜细胞增速,并减少蛋白尿产生。III期PROTECT研究显示,Sparsentan给药36周患者UPCR降低了49.8%。

聚焦国内市场,云顶新耀License-in的耐赋康(Nefecon)已经在去年于国内获批上市,是最先布局IgA肾病赛道的国内药企。荣昌生物的泰它西普治疗IgA肾病的美国的临床III期研究已于2022年11月开始开展,国内临床III期也正在准备。就在五一假期之前,恒瑞医药的1类新药SHR-2173注射液获得临床试验默示许可,适应症为IgA肾病。

此外,国内布局者还包括智康弘仁、翰森制药、星浩澎博、海思科等等。

需求极度不满足的现状下,IgA肾病如同一座富矿等待被挖掘。不过这座矿藏埋得足够深,目前依旧无法窥探其全貌。

本文系作者 医曜 授权钛媒体发表,并经钛媒体编辑,转载请注明出处、作者和本文链接
本内容来源于钛媒体钛度号,文章内容仅供参考、交流、学习,不构成投资建议。
想和千万钛媒体用户分享你的新奇观点和发现,点击这里投稿 。创业或融资寻求报道,点击这里

敬原创,有钛度,得赞赏

赞赏支持
发表评论
0 / 300

根据《网络安全法》实名制要求,请绑定手机号后发表评论

登录后输入评论内容

快报

更多

19:25

美团今日耗资约5亿港元回购435.13万股公司B类股票

19:25

中国农业银行河北省分行原高级专家宋雷接受审查调查

19:24

王受文出席联合国贸发会议“通过产业政策促进贸易与发展”部长级对话会

19:19

金融监管总局:将加快完善金融法律体系的“四梁八柱”,重点解决股东监管依据不足、行政处罚力度偏低等问题

19:15

ST阳光:公司股票触及交易类退市指标,明起停牌

19:14

计划10亿增持护盘后,天风证券大股东与盟友再续一致行动关系

19:13

上海增加大工业深谷电价实施时间

19:10

吉利控股回应欧盟将对中国电动汽车加征关税:采取必要措施维护权益

19:07

乌克兰央行将基准利率下调50个基点至13%

19:05

李强签署国务院令,公布《公平竞争审查条例》

19:00

2连板杰美特:公司未布局AI手机的研发与生产

18:56

取款2万元以上要派出所同意?银行回应

18:51

“沪九条”出台房价是否已经见底?业内:预计6月市场能够逐步改善,价格企稳

18:45

特斯拉预计Model 3将从7月1日起在欧洲提价

18:44

中国锂电池碳足迹核算体系正式发布

18:42

苏州公积金贷款政策再放宽,跨区购房可享受首套房贷款利率

18:41

中化岩土:子公司取得民用无人驾驶航空器运营合格证

18:40

王化回应小米汽车销量连续下跌:每天稳定新增锁单,6月单月交付将破万

18:38

三星发布先进芯片工艺路线图:新版2纳米制程2027年量产,研发生产时间缩短20%

18:35

事关2024年国家药品目录调整,国家医保局公开征求意见

扫描下载App