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细胞疗法迈入实体瘤时代,更激进的投入开始了

钛度号
竞赛才刚刚开始。

图片来源@视觉中国

文|氨基观察

2017年被称之为CAR-T疗法的商业化元年。

CAR-T疗法破局者的出现,彻底点燃了细胞疗法赛道的热度。全球范围内,大批初创公司,带着梦想与资金入局。

虽然CAR-T疗法产业化和商业化以及技术瓶颈的存在,让很多企业满怀信心而来却带着遗憾离开。但细胞疗法的热度,注定不会就此消散。

如今,TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法有望接力CAR-T疗法,成为新热点。

大家知道,即便被冠以抗癌神药之称,CAR-T疗法并不完美。虽然给血液肿瘤带来了“治愈”希望,但在占比高达90%的实体瘤中,CAR-T疗法暂时没有突破性的进展。

而TIL疗法,率先打破这一僵局。

2月16日,Iovance 的Lifileucel获得FDA加速批准上市,用于治疗PD-1抗体治疗后进展的黑色素瘤。由此,Lifileucel成为全球首款上市的TIL疗法。

这意味着,细胞疗法开始迈入实体瘤时代;同时也意味着,一场更激进的军备竞赛开始了。

历时40年的突破

所谓肿瘤浸润淋巴细胞(TILs),指的是存在肿瘤微环境中具有异质性的淋巴细胞,包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞和髄源性抑制细胞等。

从机制来看,TILs是免疫系统的前线战士,会被招募到肿瘤部位以对抗肿瘤。然而,数量稀少和活性降低等因素,限制了它们对抗肿瘤的能力。

因此,如何在体外制造具有抗肿瘤活性的TILs,是该细胞疗法的关键。从流程来看,TILs与CAR-T疗法类似:

可以简单概括为,通过收集肿瘤组织中自然存在的TILs,将其活化并离体扩增,再将其重新注入到淋巴耗竭的患者体内,使其识别并清除患者体内肿瘤细胞。

而相比CAR-T疗法,由于来源的不同,TILs细胞疗法对抗实体瘤有着极为显著的优势。

CAR-T细胞由患者或供体来源的T细胞进行基因工程改造,这些T细胞通常只能识别肿瘤细胞表面的少量蛋白质,导致难以攻克实体瘤。

因为,虽然血癌中存在靶点异质性,但这些疾病通常表达单个标志物,比如B细胞标志物CD19。由此,CAR-T细胞有了用武之地。

然而,在实体瘤中,因为肿瘤相关抗原(TAA)的异质性以及浸润难题等因素导致,CAR-T细胞难以攻克。

而TILs则来源于肿瘤组织,不仅具备识别来自细胞内或细胞外肿瘤蛋白的肿瘤靶点,并且还有浸润性强、安全性相对更优等优点。基于种种优势,以及攻克实体瘤的远大前景,TILs疗法备受瞩目。

当然,从机制的逐步了解,再到实际应用是一个漫长的过程。虽然早在1982年,美国国家癌症研究所就认识到了TIL,但医学界在持续了解TME、免疫衰竭和免疫检查点的最新进展后,才为TIL治疗方案铺平了道路。

直到2024年,历时40年该疗法才真正成药。

如何突破局限性

从临床数据来看,Iovance的lifileucel的确不错。针对已经没有有效疗法的黑色素瘤患者,lifileucel仍为其带来了生存希望:

支持该疗法上市的C-144-01临床数据显示,客观缓解率为31%;在18.6个月的随访时,未达到中位缓解持续时间,但有42%的患者反应持续两年或更长时间。

当然,与任何开拓者一样,lifileucel在产业化和商业化过程中仍有许多问题需要去解决的。

首先来看产业化方面。从产业化过程来看,TIL疗法与CAR-T疗法一样,也是一个高度个性化的生产过程,需要针对每个不同的患者细胞进行扩增。这也导致,TIL疗法的产业化周期较长。正常情况下,需要6-8周时间。Iovance对产业化流程进行了改进,但仍然需要22天左右。对于患者来说,较长时间的等待并不利于治疗。因此,如何进一步加速产业化进程,是所以药企需要解决的问题。目前,Iovance就在探索产业化3.0版本,希望将生产周期压缩到16天左右。

接着再来看商业化方面。大家知道,个性化的生产方式,注定了该疗法的成本不会太低。最终的体现是,定价高昂。

目前,Iovance的lifileucel的定价达到51.5万美金。而这还并非TIL疗法的全部费用。因为,在治疗过程中,还需要加入IL-2起到更好的效果,这是单独收费的项目,大约为5855美金。也就是说,总的TIL疗法+ IL-2的费用大约为52万美金,合人民币374万元左右。

定价高昂决定着,与CAR-T疗法一样,TIL疗法的早期市场也是美国。虽然当前国内TIL疗法入局者较多,但参考CAR-T疗法的商业化现状,只有率先出海,才能获得商业化突破。

另外,如何让繁琐的治疗步骤简单化为患者带来更好的治疗体验,也是药企的必答题。

TIL疗法的治疗过程,需要先从患者体内取出肿瘤样本;而在回输体外扩增后的TIL前,还需要清髓,即用大剂量化疗药物短暂抑制身体的免疫系统,以防回输后TIL被免疫系统清除。

整个过程费时费力。Iovance的lifileucel整个治疗流程大约需要30天左右。这个过程中,需要专门的医疗机构、专门的医护人员进行操作。

所以,与CAR-T疗法一样,TIL疗法也需要构建极为庞大、便利的治疗网络。这对于biotech的商业化开拓,无疑是一大挑战。目前,Iovance在美国只是完成了30家医疗机构的覆盖。有限的前端医疗机构基础设施,势必将极大限制其商业化。

事实上,当前的CAR-T疗法已经面临着,治疗中心不够用这一现实考验。而如何解决基础设施等瓶颈,以更好的支持细胞疗法长远放量,需要所有入局者正视、共同解决。

而回到TIL疗法来说,未来商业化如何开展,同样是所有药企需要考虑的问题。

未来需要给出的答案

长远来看,不管是商业化和产业化问题,随着时间的推移、技术的发展,或许都会得到妥当解决。不过,对于药企来说,参与这场攻克实体瘤的竞赛,还需要解决更多问题。

虽然TIL疗法被称为实体瘤克星,但实际上目前其真正展现出神奇疗效的适应症寥寥无几。当前,大部分研究局限在黑色素瘤等少数癌种。

因此,如何让TIL疗法成为更多实体瘤患者的新希望,是每一家药企需要解决的核心问题。就拿Iovance来说,其在非小细胞肺癌等更多适应症领域展开了探索。

这需要药企对该疗法了解更深、更透彻。例如,在胆管癌患者中,大量TIL未显示任何客观的临床反应,但富集到含有95%以上ERBB2IP突变反应性CD4 T细胞的TIL,能够诱导肝和肺转移患者肿瘤的显著消退。

与此同时,联合疗法的探索,更是药企角逐未来的关键。目前来看,许多实体瘤患者在接受TIL治疗后并没有反应。但不同形式疗法的加入,包括常规化疗/放疗、细胞因子疗法、ICI、疫苗等,似乎能够起到1+1大于2的效果。

核心原因在于,联合使用可能是改善实体瘤中TIL浸润和功能的有效策略。这意味着,TIL联合疗法可能会在减少肿瘤发展、改善患者临床状况和生存率以及降低不良反应方面,比TIL单药治疗更成功。

所以,探索更为有效的联合疗法,也是药企脱颖而出的密码。目前Iovance开展与PD-1等药物联合使用的策略。

总的来说,随着Lifileucel的上市,细胞疗法在实体瘤领域的站位继续向前。但TIL疗法,乃至细胞疗法在实体瘤领域的探索,仍然只是刚刚起步阶段。

如今,当更大的希望被点燃,也意味着更激进的投入开始了。国内药企必然不会缺席,包括沙砾生物、君赛生物、蓝马医疗、智瓴生物、百吉生物、华赛伯曼等药企,均在参与这场实体瘤的攻坚战。

未来,谁将脱颖而出呢?

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