肿瘤液体活检十年,谁在和这艘火箭一起腾空?

氨基观察

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· 7月31日

挑战,才刚刚开始。

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肿瘤液体活检十年,谁在和这艘火箭一起腾空?

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图片来源@视觉中国

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文|氨基观察

2010年,汉堡大学医学中心肿瘤研究所在Trends in Molecular Medicine上发表了一篇名为《癌症患者的循环肿瘤细胞:挑战和前景》的文章,这或许是最早提出肿瘤“液体活检”概念的文章之一。

所谓液体活检,是指通过血液、尿液、唾液等体液对疾病进行诊断的技术。因为无创、分析全面等特点,是我们对抗疾病的一大利器。

当前,液体活检最具代表性的便是我们熟知的无创产前诊断产品(NIPT)。过去十几年,凭借依从性、性能等优势,NIPT占据唐氏综合症筛查领域C位。

液体活检技术也为肿瘤诊治提供了新思路。在汉堡大学医学中心肿瘤研究所发布论文后的十余年时间里,肿瘤液体活检技术发展如火箭一般神速。

如今,这一技术已广泛用于肿瘤的早筛、伴随诊断、预后检测等众多领域。对此,有人称之为“肿瘤诊治领域的革命”。

也正是在这场大变革中,全球范围内一批批明星公司涌现:

海外诞生了包括Grail、Guardant Health等估值超50亿美金的巨头,国内也出现了和瑞基因、燃石医学、泛生子、诺辉健康、海普洛斯、华得森、鹍远基因、基准医疗等领头羊。

但即便如此,肿瘤液体活检技术依然“年轻”,还有诸多难点有待药企们去攻克。换句话说,肿瘤液体活检这艘火箭还有很大的腾飞空间。

那么,未来谁能和它一起腾空呢?

推开肿瘤早筛大门

对于肿瘤早筛公司来说,必然要感谢液体活检技术的发展。毕竟,肿瘤早筛公司赖以生存的技术基础,便是“液体活检”。

不管是坏死、凋亡或者是正常的生理活动,肿瘤细胞都会在血液里留下痕迹,包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等。

以循环肿瘤DNA为例,正常人与肿瘤患者的这一指标差距明显。健康人群中的血浆中,循环肿瘤DNA范围为0至100 ng/mL,平均浓度为30 ng/mL;而在肿瘤患者体内,平均浓度可达180 ng/m,最高可高达1000 ng/mL。

正是这些差异,给我们创造了“滴血验癌”的可能性。全球早筛巨头Grail便是利用检测循环肿瘤DNA的原理,开发了性能极为突出的泛癌种早筛产品Galleri。

目前,Galleri可以筛查近50种癌症。虽然性能还不够完美,大部分癌种和早期患者检出率并不高,但已经是颠覆性时代产品。

即便是美国,也只有五种癌症具有筛查“金标准”,而这五种癌症的患者群体占比仅有29%。也就是说,超过70%的肿瘤患者,至今没有一个很好的筛查手段。Galleri的出现,为不少患者带来了“更好”的选择。

基于此,Grail母公司因美纳预计Galleri全年销售额将达7000万-9000万美元。在上市第一个完整年度,能够取得如此成绩可谓相当不错。

国内早筛明星公司们,同样基于液体活检技术在乘风破浪。目前,已经上市的燃石医学、泛生子、诺辉健康,均有基于液体活检的早筛产品落地。

随着商业化的持续推进,这些产品势必会打开国内玩家的想象空间。

搅动伴随诊断格局

作为革命性技术,液体活检颠覆的不仅是筛查领域,同时还有诊断领域。

长期以来,组织活检一直是肿瘤学诊断评估和基因组分析的标准工具。所谓组织活检,即从患者体内切取、钳取或穿刺取出病变组织,进行分析的一种手段。

就该技术而言,存在诸多弊端。例如,依从性不佳,导致难以在治疗过程中的动态监测。更重要的是,不适用于部分晚期肿瘤患者。因为这些患者,可能并没有足够的组织样本可以进行分子层面上的检测。

面对组织活检的痛点,液体活检无疑是非常不错的补充。毕竟,一管血就足够了。也正因此,近年来全球液体活检伴随诊断产品的开发,从无到有,处于蓬勃发展之中。

目前,海外企业发展处于领先状态。2016年以来,FDA获批的液体活检伴随诊断产品的技术平台,从PCR到NGS,基因检测通量越来越高;靶点也从最早的EGFR和PIK3CA,发展到EGFR/BRCA1/2/PIK3CA/ALK,适应症范围越来越广。

当然,国内并没有落后太多,突破口同样率先来自PCR领域。2018年1月,艾德生物的Super-ARMS®EGFR 基因突变检测试剂盒获批,成为我国首个基于液体活检技术上市的伴随诊断试剂。

在NGS领域,以燃石医学为代表的国内企业也在快速推进。燃石医学便朗清得到了默克的认可。去年11月份,燃石医学宣布朗清用于默克口服MET抑制剂tepotinib在中国大陆的伴随诊断注册。

如今,组织活检虽然依然是诊断评估和基因组分析的金标准。但随着液体活检技术的发展和成熟,越来越多基于液体活检技术的伴随诊断产品上市后,未尝不会对传统势力们带来一定影响。

引领MRD监测发展

液体活检对诊疗有着深刻影响的,还有MRD监测领域。

MRD即微小残留病灶,指癌症患者在治疗中或治疗后,体内仍有残留的恶性肿瘤细胞存在。

简单理解,就是治疗后那些侥幸逃脱的肿瘤细胞,含量或许微乎其微,但仍有可能会引起患者癌症复发。因此,癌症患者治疗后都需要监控MRD,以监测术后肿瘤复发风险。

MRD检测并非新概念,过去在白血病等血液瘤的治疗中,基于流式细胞术和PCR技术的检测产品已经广泛应用。

但随着液体活检技术的发展之后,实体肿瘤MRD监测也已经迎来突破。2021年4月,Guardant Health宣布其Guardant Reveal上市。

该产品通过血液检测的方式,就能够在7天内检测出患者残留疾病状态,肿瘤医生可以用来识别结直肠癌的高风险复发患者。

在结直肠癌领域之外的实体瘤领域,也有越来越多的证据表明,基于液体活检技术的MRD检测,能够给患者带来更好的预后管理。

对于这一机会,国内企业自然也在行动。例如,泛生子便预计今年其实体瘤MRD技术将取得重大的里程碑式的进展。

而臻和科技则在日前宣布,在经过前期临床研究和技术性能验证后,将实体瘤MRD产品,从肺癌和结直肠癌,拓展到了泛癌种。

虽然国内企业的MRD检测产品,均需经过大规模前瞻性临床研究来进一步验证性能。但基于液体活检的MRD检测产品前景,显然已经不需要质疑。

总结

过去10年,液体活检技术为癌症诊疗开辟了新途径,为肿瘤个性化治疗提供了重要的临床机会。得益于此,肿瘤患者的诊疗情况得到了极大的改善。

不过,这并不意味着肿瘤液体活检技术已经非常成熟。虽然该技术推动了早筛、伴随诊断以及MRD检测等多个领域的发展,但目前依然存在诸多问题需要我们解决,例如提高检测性能等。

通过技术和对行业的理解,使得产品能够不断升级,以满足更多临床未满足需求,依然是药企们需要努力的方向。

未来,肿瘤液体活检技术依然会持续发展,市场规模也会继续增长。谁能做的更好,无疑会与这艘“火箭”一起腾空,打开天花板。

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