清华大学药学院丁胜团队在《自然》发表突破性全能干细胞创新研究

清华大学药学院丁胜教授及其团队首次发现全能干细胞的体外定向诱导及其稳定培养的药物组合,该突破性研究被国际顶级学术期刊《自然》(Nature)于北京时间2022年6月21日在线发表。该研究标志着全新的生命创造研究领域开启。

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清华大学药学院丁胜团队在《自然》发表突破性全能干细胞创新研究

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①缔造生命的颠覆性构想

从克隆技术到再生医学,如何找到除自然胚胎孕育之外的其他途径来创造或复原生命,一直是生命科学领域追求的一个目标。它吸引着代代科学家投入其中,相关的重大成果更是历次获得诺贝尔奖的青睐。这一生命的终极问题也推动了丁胜教授探究答案并取得最新突破性发现。

②生命的全新起点的发现

该研究发现了一种全新的药物组合,能够特异地诱导出一类具备转变为完整有机体潜能的全能干细胞。这一创新的替代路径——从更成熟的细胞,而不是利用生殖细胞(精子和卵子)获取生命最早的起始细胞,具有广泛的意义。这种以非自然方式创造生命起点的发现是生物学领域的一个“圣杯”。

同时,研究人员能够在实验室中保持诱导所产生细胞的全能性(胚内和胚外分化潜力),为后续研究提供一个稳定的系统来揭开生命创造的神秘面纱。这一系统非常重要,因为它将使许多关于生命起源的科学研究成为可能。例如,科学家可以使用这个系统来深入理解和操控全能干细胞,以更好地理解生命开始时高度协调的过程。“特定的细胞必须在特定的时间和位置出现,生命才会形成,”丁胜表示,“没有合适的工具就无法深入研究这一问题。从这个角度来说,这一研究发现迈出了探索生命起源的重要一步,并为该领域后续的研究奠定了坚实的基础并开拓了巨大的机遇。”

生命的起点是一个细胞。无论是血液、大脑、和肝脏细胞都可以追溯回这个单细胞胚胎或受精卵。在自然界中,精子和卵子结合产生受精卵,受精卵会分裂形成新细胞,新细胞继续分裂并逐渐特化,即产生组织器官的特异性和功能,这一过程不可逆转。一旦单细胞胚胎分裂并达到二细胞胚胎阶段,细胞将很快失去产生生命个体以及分化形成所有胚内和胚外细胞类型的能力。

“通常除全能干细胞,没有任何其他干细胞有可能独立形成生命。为了更好地研究和控制全能干细胞,我们建立了一个能够诱导并维持这些细胞的系统,并采用严格的标准来确认全能干细胞身份。” 丁胜解释道。

③TAW鸡尾酒药物组合的诱导机制

凭借20年对细胞命运的理解以及通过化合物调节干细胞的研究,丁胜带领团队选择并筛选了数千个小分子组合。通过多轮分析,他们发现并最终确定了三种小分子的组合,可以将小鼠多能干细胞诱导成具有全能特性的细胞。该研究团队称这种分子组合为TAW鸡尾酒药物组合。 “TAW中的每个字母代表一个已知的可调节特定细胞命运的分子,但直至这项研究才发现它们诱导全能干细胞的联合作用。” 丁胜表示。

研究团队详细核实确认了TAW诱导后的细胞,包括它们的全能性和非多能性。这些细胞在所有的转录组、表观组和代谢组水平上都通过了严格的分子测试标准。例如,研究团队发现数百个关键基因在TAW细胞中被开启。这些基因通常在全能干细胞中被发现,并被该领域的其他研究学者奉为确定全能性的标准。同时,与多能干细胞相关的基因在TAW细胞中处于沉默状态。

为进一步证明TAW细胞具有真正的全能性,研究团队在体外测试了它们的分化潜力,并将其注射到小鼠早期胚胎中以观察其体内的分化潜力。他们发现,这些细胞不仅在培养皿中表现出具备真正的全能干细胞的特点,而且在体内还分化成胚内和胚外谱系。它们具备发育成胎儿和周围卵黄囊和胎盘的潜力,这是普通全能干细胞的典型特征,而多能细胞只能发育成胎儿。

此外,研究人员在特殊培养条件下培养由TAW鸡尾酒药物组合诱导的全能干细胞时,新生细胞也显示出类似的全能特性。这一观察结果表明,TAW诱导的细胞在实验室环境中可以保持全能性,从而建立一个稳定的系统。
从mESC 到 ciTotiSC 的化学定向诱导(OCT4绿色荧光标记的是多能干细胞,MERVL红色荧光标记的是全能干细胞)

从mESC 到 ciTotiSC 的化学定向诱导(OCT4绿色荧光标记的是多能干细胞,MERVL红色荧光标记的是全能干细胞)

④全能干细胞的研究意义深远并面临无限挑战

深入理解并掌握全能干细胞的意义深远,例如,它为再次创造个体生命甚至加速不同物种的进化创造了可能。丁胜表示,“作为科学家,我们会专注于推动科学发现,并为未来的研究者奠定科学研究与社会伦理层面决策的知识与工具。科学极限的突破或可推动公共政策的改革,合理调整科学研究与社会伦理的平衡,让科学能有更多探索的空间,为人类的发展拓宽边界。”

清华大学药学院丁胜教授、刘康助理研究员、马天骅副研究员为该论文共同通讯作者,丁胜课题组胡妍妍、杨媛媛、谭彭丞为该论文的共同第一作者。清华大学药学院张玉霞、韩孟夏、王丹、李寅青、余嘉伟、贾泽然、张鑫、胡泽平、姚珂、庞欢欢在不同实验中给予了重要帮助。本课题研究得到了清华大学实验动物中心、药学技术平台和细胞影像中心的技术支持。该研究得到了科技部“干细胞及转化研究”重点专项、国家自然科学基金委重点项目和面上项目、清华-北大生命联合中心、清华大学自主科研计划等项目的支持。
丁胜团队研究成果主要参与者合影

丁胜团队研究成果主要参与者合影

 科学家小档案

丁胜 清华大学药学院

丁胜博士,现任清华大学药学院首任院长、拜耳特聘教授,并担任由清华大学、盖茨基金会和北京市政府共同创办的全球健康药物研发中心(GHDDI)主任。他于1999年在加州理工学院获得化学学士学位,并于2003年在斯克里普斯研究所获得化学博士学位。2003年至2011年间先后在斯克里普斯研究所化学系任职助理教授,副教授;2011年任职于美国加利福尼亚大学旧金山分校药物化学系,在格拉德斯通研究所担任冠名资深研究员及教授。丁胜教授是开发和应用全新化学手段研究干细胞和再生医学的引领者,一直致力于发现和鉴定可以调控细胞命运和功能(例如,不同发育阶段及不同组织中干细胞的维持、激活、分化和重编程)的小分子化合物。截止目前,丁胜教授已经发表了160多篇科研论文,研究综述和书籍章节,并在干细胞领域作出多项重要贡献。此外,丁胜教授还作为共同创始人,参与创建了多家生物技术公司。

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