猴痘拉响新警报:疫情撬起资本角落

立方知造局

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· 6月15日

天花成为历史鬼魂后,猴痘会是下一个全球疫情么?

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猴痘拉响新警报:疫情撬起资本角落

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图片来源@视觉中国

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文 | 立方知造局,作者|李昀,编辑 | 小材

猴痘会成为下一个全球疫情吗?

发热、酸痛、皮疹——这种症状序列对于这个世界的年轻人而言已经十分陌生了;然而,在历史上,这相当于收到了一封意思明确的的死亡挂号信,落款人正是天花病毒——和猴痘同科同属、症状类似。

新中国成立伊始,全国天花病例有4万多人。1950年,周恩来署名发布了《政务院关于发动秋季种痘运动的指示》,要求全国各地普种牛痘,以达“全国范围内基本的消灭天花”之目的。全国上下自此发起了一波人人种痘的热潮。

十年时间,全国五亿人口一共被发放了十三亿剂疫苗,1961年后中国境内再也没出现过天花病人,比全世界消灭天花病毒的节点提前了十几年。

1977年10月26日,曾经让伊丽莎白一世、四位清朝皇帝、以及斯大林染病的天花病毒,随着最后一位病人——索马里炊事员阿里·马奥·马丁走出医院,消失在了地球上。

天花成为历史鬼魂后,猴痘会是痘病毒家族的恐怖继承人么?

自今年5月13日到6月10日,来自28个非猴痘病毒流行国家的1285个猴痘病例被确诊。而在非洲的流行国家,过去六个月已经报告了大约1408例疑似病例和44例确诊病例,其中60人死亡。

截至目前,不管是各国政府、研究人员以及WHO发言人,都并不认为猴痘病毒具有匹敌新冠的威胁力——它的传染性要低得多,繁殖数(从一名感染者身上感染病毒的平均人数)介于1 到2之间。相比之下,新冠的奥密克戎变体的繁殖数高于7。

猴痘病毒的罕见流行,也随之撬起资本的一角。在坐了多年冷板凳之后,痘病毒相关药企终于获得高光机会。疫苗对天花和猴痘均有效果的丹麦公司Bavarian Nordic,在五月份获得了来自美国的1.19亿美元订单,在未来总订单量将达到约1300万剂。

在这篇文章中,立方知造局将详细解释猴痘病毒无法成为全球疫情的原因,也希望借此机会,向读者介绍沉寂多年的痘病毒产业和市场。

同时,你也将看到以下内容:

猴痘到底有没有解药?人类通过哪些手段在病毒面前竖起护盾?

猴痘和天花相似?在天花疫苗被封存的当下,各国有什么自救方法?

治疗猴痘的药物目前只有美国有,而中国没有,可能的原因是什么?

01、 猴痘病毒是怎么产生的?怎么传播的?症状如何?

1958年,一种痘病毒首次在猴子身上发现——猴痘。猴痘病毒属于痘病毒科正痘病毒属。

这种病毒最早从动物传播给人类的,主要发生在中非、西非和热带雨林周边。过去,非洲村庄的人们常常在狩猎时从动物身上感染猴痘。

猴痘病毒主要有两种分支:

西非进化枝,病死率1%;

刚果盆地(中非)进化枝,病死率10%。

随着近几十年来地域交通越来越通畅,猴痘也有着从野外地区向城市地区扩散的趋势,传染直径也不再限于非洲。最近二十年,亚洲、北美、欧洲都因为染疫动物的进口或者传染区旅行者的入关,而出现过猴痘病例。

猴痘病毒的动物宿主包括一系列啮齿动物和非人类灵长类动物。然而,通过皮肤接触和接触感染病毒的物体,这种病毒也可以在人与人之间传播。

感染猴痘初期症状包括发热、寒战、出汗、头痛、肌肉酸痛、淋巴结肿大等,之后可发展为面部和身体大范围皮疹。

虽然症状可怕,但幸运的一点是:目前的医学观察显示,人们只有在出现症状时才具有感染性。一般只有在出现皮疹后,破裂分泌的液体才会将病毒传染给他人,这使得患者更容易被发现进而对其采取隔离措施。

02、猴痘病毒有和天花病毒有什么不同?

猴痘和天花是同科同属的病毒。

痘病毒——顾名思义,都会在感染人和动物后常引起局部或全身的皮肤化脓。它也是哺乳动物中病毒粒最大、最复杂的一类DNA病毒。所有病毒都要躲避宿主RNA感应器的追捕,而痘病毒尤为狡猾——在进化过程中,它保留的F17蛋白能有效阻断抗病毒反应,从而骗过宿主的免疫系统。

80年代,天花被全面根除后,基本所有国家都已经停止接种天花疫苗。1981年,中国原卫生部发布通知,决定取消全国范围内接种牛痘。 于是,猴痘成了同科属中的老大——它是目前人类已知最严重的仍在传播的痘病毒。

天花病毒曾经摧残全人类,但它只对人类有病原性。但其他的痘病毒如骆驼痘、猴痘、羊痘、牛痘等,都是人畜共患病。

这是什么意思呢?

解释一下就是,彻底消灭天花相对而言容易,因为人类是唯一宿主,控制了人类间的传播途径就能遏止天花病毒的流传;而猴痘病毒的宿主物种更多——尤其是繁殖力极强的啮齿动物,这明显超出了人类的控制能力。

03、猴痘会成为和新冠一样的全球疫情么?

不管是政府还是专家,目前释放的答案都是:不会。

上文提到,人们只有在出现猴痘症状时才具有感染性。因此,对感染者的监测和追踪,以及对密接者的筛查,都比新冠防控相对轻松。

另一个原因是:一般而言,猴痘从感染到出现症状的过程长达12天左右,即使接触了病毒,感染者有至少5天的窗口期可以用来治疗,阻止症状的发生。

这种方法称为暴露后预防,是指在暴露于某种病毒后在一定时间内进行预防性治疗。我们熟悉的狂犬病疫苗使用的就是这种方法。

大家不太熟悉但同样重要的另一个例子,就是艾滋病阻断药:在接触到艾滋病病毒后,如果在72小时内使用治疗药物,可使感染艾滋病毒的危险降低80%以上。

可以看出,暴露后预防只适合潜伏时间比较长的疾病。

但这种方法无法针对新冠患者,因为冠状病毒可以在暴露后几天后开始破坏身体。

同时,猴痘病毒的感染条件和新冠根本不是一个级别——

猴痘需要密切接触液体分泌物,即使是以飞沫为介质,也需要长时间的面对面接触;

新冠的感染条件更低。因为载体气溶胶能悬浮在空气中或漂浮至1米以外,因此病毒的传播距离更远。

04、目前仍在活跃的痘病毒还有哪些?

痘病毒科的家族庞大,有41个成员,受害者包含了大部分的哺乳动物和禽类。一半左右的成员可以感染人类,但致命的很少。

比如由羊痘病毒导致的传染性脓疱性皮炎。中东地区常见羊痘病毒的手部感染——主要由大规模人工宰杀牲畜引起。

羊痘的传染仅限于在牧区或者屠宰场工作的人员,我国的病例集中在西北牧区。症状体现为出血性水疱或脓疱,一般都可以自愈。如果继续感染,治疗手段基本是使用抗生素或手术移除病灶。

但是,最近几年人工痘病毒的出现,正引起各个国家警惕。

2017年7月,在加拿大阿尔伯塔大学的实验室里,一个科学家团队将DNA片段拼接在一起,从而形成了马痘病毒的人工合成版本。这也是人类历史上首次合成正痘病毒。

令人担忧的是,该研究的经费只有10万美元,耗时仅6个月,所用DNA原料均可通过网购获得——可想而至,技术一旦被公布,马痘病毒可以用极低的成本被制造出来。如果用作非法用途,可能会造成天花再现的巨大灾难。

这项技术成果最后还是被发表了——在遭到了主流顶刊的拒载后,马痘的合成方法出现在一家开放期刊上。

针对这一波的猴痘传播,人类不满足于天花疫苗,一些针对猴痘病毒的疫苗目前正处于早期开发阶段,而研究主要依赖的正是马痘病毒和相关疫苗。

05、目前已知针对猴痘的防治方法有哪些?

目前市面上还没有针对猴痘的治疗方法,但各国可以通过预防感染来控制爆发。

天花疫苗被证明在预防猴痘方面有85%的有效性。痘病毒系列里的防治方法可以互为通用,这跟牛痘病毒用作天花疫苗是一个道理。

所以,当我们在谈论怎样防治猴痘的时候,主要关注的是天花疫苗和药物的储备。

针对这个问题,不同国家的情况都不一样。

美国防治天花的手段主要是疫苗和抗病毒药物。FDA(美国食品药品监督管理局)选择的疫苗有两种:

ACAM2000 的资历较老,但可能导致严重的副作用,主要是心脏问题。——最关键的是,作为前朝元老,ACAM2000随着天花的灭绝已经被储存了几十年,可能已经失去了效力。

由丹麦公司Bavarian Nordic制造的第二种疫苗Jynneos在2019年获得FDA的批准。它比早期的疫苗更安全,但供应更加有限。美国联邦卫生官员表示,目前美国大约有1,000剂Jynneos可供紧急使用。随着近期猴痘危机的出现,疫苗的交付量正在大幅增加。

在抗病毒方面,FDA批准的治疗天花药物也是两种:老药物替考韦马特(Tecovirimat)和新药物布林西多福韦(Brincidofovir),它们可以减慢病毒的传播速度,并为免疫系统争取治疗时间。

而对于免疫功能低下的人群,并不能安全服用这两种药物,因此必须接受一种称为牛痘免疫球蛋白的免疫疗法,但这种疗法的供应量极其有限。

世界卫生组织目前保留了大约240万剂用于根除天花的疫苗,并在五个捐助国储存了另外 3100万剂疫苗——一旦疫情不幸蔓延,这些疫苗还可以分发给有需要的国家。

06、为什么美国一直没有停止对于天花药物的研发?布林西多福韦是怎样被研发成天花治疗药物的?

在美国,军方继续实施天花疫苗接种计划直到1991年,以预防生物恐怖袭击。拜登政府的高级顾问解释说,在2001年发生炭疽袭击事件后,关于天花疫苗持久性的问题越来越多。

从2001年9月18日开始,有人把含有炭疽杆菌的信件寄给美国数个新闻媒体办公室以及两名民主党参议员。事件最终导致五人死亡,17人被感染。2002 年12月,美国政府宣布将抗击生化武器纳入国家战略。

目前,CDC(美国疾病控制与预防中心)建议每三年组织一次天花疫苗接种,但仅限于“有职业暴露风险的人”。

除了防恐需要以外,美国对天花药物的研发动力,也在一定程度上来自于抗病毒药物的市场。

就在去年6月,FDA 批准了抗病毒药物布林西多福韦(Brincidofovir),用以治疗天花,该药也成为了人类历史上第二款获批的天花药物。

有意思的是,布林西多福韦并不是一种专为天花诞生的药物。

布林西多福韦脱胎于抗病毒药物西多福韦(Cidofovir)。早在1996年,西多福韦就被批准治疗巨细胞病毒引起的视网膜炎,之后也被用来治疗腺病毒或疱疹病毒。

但是,西多福韦的肾毒性一直是个难题,因此在肾毒性上表现良好的布林西多福韦被安排进研发计划中。当它还是一款试验性新药时,治疗目标主要是腺病毒感染。2014年,研究团队还曾远赴西非,尝试寻找布林西多福韦治疗埃博拉病毒的可能。

一年后,由于西非感染埃博拉病毒的人数急剧下降,布林西多福韦在当地的临床试验不告而终。腺病毒和巨细胞病毒的后续实验也不顺利,布林西多福韦不仅抑制效果微弱,甚至被发现具有肝毒性和胃肠道毒性。

峰回路转的是,美国生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)正好看重了布林西多福韦对于痘病毒的阻断效果,这才有了后面的故事。

没有药物公司不断碰壁不断尝试的抗病毒药物研发,就不会有这款误打误撞的天花新药。

美国是抗病毒创新药的主要市场,在目前的97种药物中,有60种药物在美国获批。其次是欧盟和日本,目前批准的均有46种,中国批准了41种。

07、中国有哪些天花疫苗产品?

说完了美国,我们来说说中国的情况。

不同国家使用的天花疫苗并不一样,比如有NYCBH株,安卡拉株和天坛株等等。我国当年广泛使用的是天坛株。

九十年前,西北军士兵因天花住院至北平传染病医院,当时的专家取病人的带脓痘痂接种到猴皮肤,出痘后转接另一只猴,再将痘浆转接到兔、牛犊后,得到了病毒生产株,并命名为天坛株。

七七事变后,毒株从北京辗转至湖南,贵州等地。由于在四川转运时需要保持低温,保存人员只能将痘疮保存在井下来维持低温,直至抗战胜利天坛株才回到北京。

天坛株疫苗的免疫效果和副反应上,比当时从苏联引进的要好很多,这只火种也因此成为了中国1961年全面消灭天花的功臣。

天坛株疫苗的所有权属于天坛生物,这也是我国唯一一家拥有天花疫苗产品的公司。2017年,公司在重组将所有权剥离给国药集团中国生物。目前,毒株和疫苗均处于封存状态,以备不时之需。

08、我国针对猴痘病毒的产品还有哪些?猴痘病毒最快能在8分钟检测出,为什么会比新冠检测快更多?

针对目前的猴痘病毒,我国拥有的医疗产品储备主要集中在检测试剂类。目前我国已至少有14家企业检测试剂盒产品获得欧盟CE认证,相关公司有之江生物、圣湘生物、达安基因、硕世生物等。

和新冠病毒一样,猴痘核酸检测采用的也是荧光PCR法,但是难度要更低。首先,因为猴痘病毒作为DNA病毒,DNA的体外稳定性高于RNA病毒,试剂盒的反应体系要求可能会低一些;其次,DNA病毒突变相比新冠病毒更少,检测需要覆盖的亚型也就更少。

猴痘检测还具有高效的特点。圣湘生物的试剂在POCT仪器上最快8分钟可检出,常规PCR仪器上可实现30分钟内完成96个样本检测。而华大基因的试剂盒,也可以在40分钟内得到检测结果。

为什么中国在猴痘病毒检测上,可以做到这样充足的储备呢?这里有两个原因:

1. 猴痘病毒并不是一个新病毒,在中国检测技术的平台建立初期,就对猴痘病毒有了认知,检测试剂设计起来相对容易。

2. PCR是目前中国应用最成熟、市场份额最大的技术平台,可占到国内分子诊断规模中的40%。可以说,新冠疫情的暴发,磨练出了PCR诊断技术在敏感度和准确性上的提升,同时又给了它成为黄金赛道的机会。2020年我国PCR试剂市场规模同比增长134.0%,达到110亿元。

09、尾声

猴痘病毒故事的背面,是一个没有太多存在感的医药行业——孤儿药。

患有脊髓性肌萎缩症(SMA)的毛毛,是那个人群中万分之一的不幸儿。除了不能行走、难以进食、常备呼吸机以外,治疗使用的孤儿药诺西那生钠注射液堪称天价,单支价格需要70万元。

一滴药,从穿刺点进入患者脊髓,只需要几秒钟;但它价值7000块钱,一线城市的普通人需要工作一个月才能挣回来。

去年年末,诺西那生钠注射液在经过医保谈判后,从单支70万余元降至3万余元,“灵魂砍价”上了热搜。医保带来的用药数量的扩展,无疑对更多药企研发孤儿药具有促进作用。

替考韦马特在2010年被FDA授予治疗痘病毒感染的孤儿药资格。2018年,抗天花新药布林西多福韦也得到了该项资格。

孤儿药涉及所有利润低、使用人数少的药物,其中包括单一用途药物(用药人群有限)、用于治疗第三世界国家流行病的药物(援助性质高于商业价值)等等。

在此引用一句英国医生乔纳森•赫金森的话:“罕见往往是最有价值的……它们与常见的疾病休戚与共;而我们所有人的责任就是要竭尽所能地去认识它们,并努力加深对它们的了解。”

虽然猴痘并不经常侵袭人类世界,但这种罕见病之下蕴藏的抗DNA病毒药物前景广阔。

除了大名鼎鼎的乙肝病毒以外,还有全球超过90%人口感染的EB病毒。人体一旦遭受感染,这种病毒就会终生潜伏在鼻咽部位,一定几率引发鼻咽癌或淋巴癌——而人类目前对此束手无策。

即使天花灭绝而猴痘也很难成为下一个大流行,我们依然要肯定与这两种病毒相关的研发价值:对它们的继续探索,将帮助人类揭开那些休戚相关的疾病网络中更隐秘的角落。

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