DS8201教你做人:做创新药难,做HER2靶点创新药更难

氨基观察

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· 2022.06.09 09:03

“头铁”还需自身硬。

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DS8201教你做人:做创新药难,做HER2靶点创新药更难

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图片来源@视觉中国

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文 | 氨基观察,作者 | 方涛之

几十年来,HER2靶点就像一个百宝箱,从单抗、小分子到ADC,每每涉猎一个新领域,HER2靶点都能给医学界带来惊喜。

24年前,靶向HER2的曲妥珠单抗改变了乳腺癌患者的命运,为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗方式。

只不过,曲妥珠单抗对HER2低表达人群无效。要知道,乳腺癌患者中HER2阳性约占15%,剩下的都是HER2阴性乳腺癌,其中HER2低表达占比45%-55%。

如今,惊喜再次发生。

在今年的ASCO大会上,DS-8201为HER2低表达乳腺癌患者的命运带来转机。根据临床结果,DS-8201将HER2低表达乳腺癌患者无进展生存期延长了半年,总生存期延长了10个月。

DS-8201首次突破HER2界限,这不仅是它一个人的成功,更称得上是HER2靶点研发的一大里程碑事件。

不过悲喜总是相伴而来。DS-8201强悍的表现对于后来的药企来说,则成为了跨不过去的天堑。可以说,有DS-8201在前,在HER2靶点上后来者很难再找到一条前进的路。

01 狂热的HER2靶点

要说近期最火热的靶点,那么HER2靶点一定榜上有名。

即便距离被发现已经快四十年了,人们对于HER2靶点得研发热情丝毫不减。

HER2即人表皮生长因子受体2,当其被激活时会启动导致细胞增殖和肿瘤发生的多种信号通路,其在多个癌种中都发现了HER2的高表达。例如,在15-30%的浸润型乳腺癌中HER2过度表达,在胃癌中则为10-30%。

这意味着,HER2靶点有成为一个泛癌种靶点的潜力。不过,目前在HER2靶点上研究最多的方向还是用于乳腺癌治疗。

在乳腺癌患者中,如果发现HER2阳性,则意味着乳腺癌恶性程度会更高,更容易出现疾病进展,也更容易复发和转移。

因此,通过抑制HER2靶点,控制乳腺癌的发展也成为了可行的方法。

乳腺癌作为全球女性发病率第一的恶性肿瘤,患者群体庞大,这也使得仅凭借乳腺癌这一大适应症,就能为HER2靶点带来巨大的想象空间。

早在1998年,第一款用于乳腺癌的HR2单抗曲妥珠单抗就获批上市。自上市后,曲妥珠单抗的销售额一路飙升,在2012年时全球销量额突破60亿美元,至2019年专利到期,曲妥珠单抗全球累计销售额接近940亿美元。

在曲妥珠单抗专利到期后,罗氏开发的另一款HER2单抗帕托珠单抗童同样也获得了不菲的收入。

基于庞大的市场空间,围绕HER2靶点的药物研发从来没有中断过。

Insight数据库显示,目前全球范围内针对HER2靶点的新药约有318项,从单抗到小分子药物再到ADC,后来者络绎不绝。 

其中,HER2单抗方向新药数量数量最多,但这一领域仍由两个老药曲妥珠单抗、帕托珠单抗独领风骚,能与之匹敌的竞争药物尚未出现。目前,这一领域的这些新药也大部分是二者的生物类似药。

仅仅在国内,就有46种HER2单抗的生物类似药在研。截至目前,国内已有复宏汉霖、安科生物、博锐生物、正大天晴四款曲妥珠单抗的生物类似药获批上市。

ADC领域,才是HER2创新药真正的战场。

早在2010年,第二代HER2 ADC药物T-DM1就已经上市,但彼时T-DM1虽有效,却未达到惊艳效果,也就没有吸引太多关注的目光。

真正让HER2 ADC热度到达顶点的是DS-8201。DS-8201的问世,让市场真正看到了HER2 ADC 药物的潜力,众多药企纷纷开始押注。

Insight数据库显示,全球范围内在研的HER2 ADC药物达62种。其中,仅国内在研的HER2 ADC就有23种,不论是大药企恒瑞医药、复星医药、石药集团,还是Biotech美雅珂、多禧生物有所布局。

尤其是老大哥恒瑞医药,管线中既有二代ADC药物T-DM1的生物类似药SHR-A1201,又有三代ADC药物DS-8201的me too产品SHR-A1811。

围绕HER2靶点的争夺赛已经开始。但令大家措手不及的是,这场比赛开始即是结束。DS-8201既是HER2 ADC热潮的引领者,也将成为终结者。

02 DS-8201终结HER2靶点之争

随着DS-8201的临床试验结果陆续出炉,这场关于HER2靶点的竞赛,胜者已定。

自上世以来,DS-8201创造了许多辉煌的战绩。去年11月,DS-8201在头对头临床试验中,击败了二代HER2 ADC 药物T-DM1,并在不久后成功取代T-DM1跻身乳腺癌的二线疗法。

这几日,DS-8201又拿下了一座针对HER2低表达的“圣杯”。关于这一点,不少业界大咖直言,DS-8201开创了一个治疗乳腺癌的新时代。

实际上,业界对DS-8201的这句评价并不算夸张。DS-8201正在开创一个HER2低表达乳腺癌精准治疗的时代。

在以往对于乳腺癌的分型中,会根据HER2的表达将乳腺癌分为HER2阳性和HER2阴性两种类型。而不同的分型意味着,治疗方式、可用药物的不同。

医生划分HER2阴阳,依靠的是免疫组织化学分析(IHC)对癌细胞进行染色,根据癌细胞的染色反应进行分级。

如有超过三成癌细胞有强烈染色反应,即属于3+,妥妥的HER2阳性;

如有两成癌细胞出现染色反应,那么需要再用原位杂交(ISH)技术检测HER2基因扩增的情况来判定,如果ISH无扩增即为HER2阴性、ISH有扩增即为HER2阳性。

如果有一成癌细胞或者没有癌细胞被染色,即ISH为0或者1+,则都判定为HER2阴性。

对于HER2阳性患者,有一系列靶向HER2的药物可以用,比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等等。但是,对于HER2阴性的患者来说,就只能使用化疗这一种手段。

实际上,在HER2阴性患者中,是有一些HER2低表达患者的。为什么他们也会被列入阴性呢?原因在于即便有HER2表达,但因表达量太少了,HER2药物对他们也不起作用。

所以这部分HER2低表达患者就成了“被神遗忘的孩子”,无药可用。并且,这还是一个很庞大的群体,乳腺癌患者中HER2阳性约占15%,剩下的都是HER2阴性,其中HER2低表达患者占比45%-55%。

面对庞大的HER2低表达患者群体,也有不少药企尝试。但曲妥珠单抗、帕妥珠单抗先后告败,随后二代ADC药物T-DM1及小分子药物拉帕替尼也均折戟于此。

DS-8201则为这些HER2低表达患者,带来了新的希望。在今年的ASCO大会上,DS-8201展现出对于HER2低表达患者的治疗潜力。

在一项名为DESTINY-Breast04的三期临床试验中,在对58名HR阴性患者的探索性分析后,DS-8201组和化疗组的客观缓解率分别为50.0%和16.7%;DS-8201的中位无进展生存期为8.5 个月,与化疗组的2.9个月相比,将患者的无进展生存期延长了近半年时间。

在中位总生存期上,与化疗的8.3个月相比,DS-8201将患者的总生存期延长了10个月,达到18.2个月。

这意味着,今后那些HER2低表达乳腺癌患者将有药可用。

基于这些数据,分析师Andrew Berens预测,到2030年DS-8201仅针对HER2低表达患者的销售额就可能达到46亿美元。 

可以说,在HER2靶点上,DS-8201以一己之力战胜了二代ADC、单抗、化疗。这无疑也对后来者产生了巨大的挑战,DS-8201几乎已经交上了一张接近满分的答卷。

后来者要想超越DS-8201只能做到满分。但是一张试卷,从70分到90分容易,但要想从90分到满分就不容易了。在HER2-ADC这个方向,DS-8201已经把路堵死了,后来者只能绕路而行。

03 “头铁”还需自身硬

回到国内药企来说,DS-8201的压力同样给到了国内一众fast follow者。国内也有几家“头铁”的药企布局了HER2低表达乳腺癌患者。

比如,荣昌生物的RC48。

作为第二代ADC药物T-DM1的follow产品,RC48无疑是幸运的。成功赶在赶在DS-8201之前,在国内抢滩登陆,并且还“头铁”地布局了HER2 低表达乳腺癌患者。

这一策略在立项时来看是没有问题的。

毕竟,当时HER2低表达患者的临床需求仍未被满足,巨大的市场有待挖掘。在没有DS-8201珠玉在前的情况下,RC48在2021年在ASCO年会上公布的一期数据也说得过去,针对HER2低表达患者客观缓解率为39.6%,无进展生存期达5.7个月。

但是,没有对比就没有伤害。在如今DS-8201的对比之下,RC48无疑相形见绌。

RC48的尴尬也并不是个例。

毕竟,国内大部分药企,此前的follow对象都是第二代ADC药物T-DM1。但目前第二代ADC都已经被拍在沙滩上了,更何谈国内的“slow follow”选手。

其实,回到fast follow策略本身,这一策略并不不妥之处,问题的关键在于follow的方式。

如果仅仅依靠照搬照抄式follow,甚至把缺点一起搬过去,这显然是不合理的,做出来的产品也只能是me worse。

典型如同百奥泰的BAT8001,从设计之初就以T-DM1的me too产品为方向,从药物动力、药物代谢到临床的有效性和安全性上,都原封不动照抄T-DM1。

但是T-DM1作为一个已经上市多年的ADC,一直以来因为毒性问题受到的非议就不少。因而,最后BAT8001的临床结果出来,做成了一个me worse也就不意外。

回到当下的HER2 ADC赛道,虽然看起来HER2 ADC拥挤不堪,大有重现PD-1同质化历史的趋势。但与PD-1不同的是,ADC药物的门槛更高,在前者的基础上做出自己的尝试与改良,针对存在的问题进行优化的fast follow产品还是有机会跑出来的。

比如说,大家都知道DS-8201最令人诟病的副作用是间质性肺炎,那么如何优化ADC能够降低间质性肺炎的发生,或许是fast follow药物未来的破局之道。

药企在新药研发方面的尝试与努力,向来都是值得鲜花与掌声的,但如果仅凭一腔热血去硬刚,带来的只会是没有必要的折损。

“头铁”还需自身硬,想要挑战强大的对手,国内创新药还需要更强、更快。

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