华大智造:艰难的卡位

锦缎

锦缎

· 9月27日

国际专利诉讼围堵,中国基因测序仪第一股“命运多舛”。

播放 暂停

华大智造:艰难的卡位

00:00 16:38

图片来源@视觉中国

图片来源@视觉中国

文丨锦缎

时至今日,比肩“曼哈顿计划”“阿波罗计划”的基因测序竞赛已持续30年。随着技术的爆炸性增长,基因组学、基因测序将发生实质性突破,如在转基因食品、对抗虫害、廉价家庭的DNA测试服务、基因医学等领域更为具体的应用。 

我国在“十三五”期间以对基因测序行业予以了政策的支持,意在研发基因测序新技术,并将新型基因测序仪纳入重大产品研发重点发展方向。

现阶段,尽管面临着商业化程度欠佳、西方国家的“非市场”打压等困境,但华大智造——这家华大基因(SZ:300676)的关联公司,是目前我国能够跻身世界基因测序产业上游重要的公司,其在市场、专利、技术上初步展现出与全球测序仪寡头相抗衡的潜力。

9月初,上交所发布科创板上市委相关审议会议结果公告,华大智造(MGI)首发获通过,拟募资25.28亿元。这是一个重要的契机,值得我们深入观察与追踪。

01、三个维度看生命科学产业

【1】推开基因的大门

从现代遗传学来看,基因是生命信息的唯一传递者,生命体是基因表达的载体。读懂基因,是人类除了文字载体之外,探寻人类过往的另一途径。

自19世纪人类开始认识到细胞是生命的基本物质单位后,孟德尔通过杂交豌豆实验得出结论,人体中有一种物质专门控制遗传信息;弗莱明经过试验进一步发现细胞内的染色体对生命有着重要意义;20世纪初摩尔根完整提出基因理论后,人们再一次认识到细胞内染色体上的基因才可能是遗传学上最基本的要素。

到20世纪中叶,随着进一步深入研究,人们发现生命最基本的物质是核酸,它的分子量可达到10亿,由于核酸中含糖不同,可分为两大类:一类称作脱氧核糖核酸(DNA),另一类叫核糖核酸(RNA);生物界一致公认生命的遗传物质的基础是DNA,而基因就位于DNA之上;随后沃森和克里克研究还原了DNA的双螺旋结构,率先推开了基因的大门。

20世纪70、80年代,人们对基因组的研究已具有一定的雏形和规模,各国科研人员便开始着手破译人类全部遗传信息,进而在1985年美国起草了“人类基因组计划”(HGP)计划并于1990年正式启动,而由于当时技术限制和30亿美元巨额资金预算,最终变为六国家之间(美、英、日、法、德、中)的协同。 

中国在1998年成立中科院遗传所人类基因组中心,于次年正式加入HGP并承担1%的测序和注释工作,即3号染色体3pter-D3S3397区域的3.84亿个碱基,约占细胞总DNA的6.5%,从中鉴定了122个已知基因和20个新基因。

2003年,人类基因组图谱的绘制工作宣告完成,比预期提前2年时间,揭开了组成人体2.5万个基因的30亿个碱基对的秘密,这一里程碑式的成就注定载入科学技术史和人类历史。诺贝尔博物馆陈列了一份收藏品:一把尺子丈量人类工业——信息时代文明史。从伏特把电池介绍给拿破仑,到人类基因组计划,我们跨越了200年。中国在这把尺中,占了“0.5mm之地”。

【2】商业化进程加速

HGP也为人类基因测序和基因专利带来巨大的商业价值。其中最直接、深远的影响在于,它揭示了人类生命的奥秘,为防病治病、提高人类健康水平起到了关键性的作用。

在13年的研究进程中,先后完成了遗传图谱、物理图谱、序列图谱、转录图谱,分别对应着6000多个遗传基因区域、5.2万个DNA片段、DNA片段信息的分析及翻译、综合有关基因序列位置功能及表达模式等信息。

例如:“1号染色体”包含2057个基因,当这些基因出现异常是,可能引发包括帕金森氏症、老年痴呆症、智障和癌症等超过350多种疾病;“3号染色体”包含1080个基因,它们与人的嗅觉、炎症过程及肾癌中最高发的肾透明细胞癌都具备相当密切的关系;“19号染色体”的部分基因与阿尔茨海默症强相关;“21号染色体”出现异常很可能将导致人类最常见的染色体疾病——唐氏综合征。

在这一科研成果的基础之上,基因组的商业化步伐也在加速进行中,衍生出了无创产前筛查、辅助生殖检测、肿瘤诊断及治疗、遗传病检测、以及针对科研机构的生物学、农学、医学等基础研究等等。

而推进基因研究成果商业化进程的最重要的动力,无疑是基因测序技术的飞速发展。HGP时期应用的测序技术,一个人的基因组测序前后需要3年时间,成本费用超过10亿美元;而如今的测序时间缩减至一周内(甚至约40个小时),而成本降至数千人民币范围,从而大幅推进了全球基因测序市场的规模。

据相关数据显示,从2010年到2019年的十年间,全球基因测序市场规模从约30亿美元增长至126亿美元,GAGR超过20%,其中,中国基因测序市场的年均增速更是接近50%,2019年达到149亿人民币;另据估算,2021-2026年全球基因测序市场将以18%的CARG增长至244亿美元,中国市场的增速仍将显著高于全球市场。

【3】基因组背后的“无限密码”

在最近十几年的诺贝尔生理学或医学奖中,关于基因技术研究的奖项并不多,其中关联性最高的是2007年的生理学或医学奖,被授予了关于“基因靶向”的基础性技术。

当然,诺奖存在着天然的滞后性,但在很大程度上也可以认为,人类对于基因组的研究成果并未完全转化为改造人类社会、提高生产力、以及改变生产关系的新型生产资料。

不过,2020年的诺贝尔化学奖很可能标志着人类即将进入“基因时代”,两位女性科学家(2012年)发现了迄今为止基因技术中最犀利的工具,即“CRISPR/Cas9基因编辑技术”(或称“基因剪刀”)。

基于这项技术,人类能以极高精度改变动物、植物和微生物的DNA,并有望更改某些生物的生命周期。这一技术对生命科学研究产生了突破性影响,让研发新的癌症疗法、治愈遗传性疾病成为可能、甚至还带来极大争议的现实伦理问题。

换言之,人类已经摸索到了藏在基因组背后的那串“无限密码”。

事实上,人类进入“基因时代”带来了一个非常复杂的问题,基因技术一方面是能够为人类带来福祉的工具,但另一方面也可能是打开潘多拉之盒的钥匙,类似于生化技术和核技术,需要道德和国际公约的制衡。但对大国而言,无论是主动还是被动,储备基因数据库、发展基因技术已是一场不可避免的具备国别色彩的竞赛。

02、华大智造:艰难的卡位

在国内基因测序领域,华大集团是一个无法绕开的公司,其业务基本覆盖了整个基因测序产业,上游测序仪有华大智造,中游测序服务和下游医疗领域则有华大基因(BGI,代码:300676)。

【1】打破海外寡头垄断 

根据原理的不同,测序技术的发展大致可划分为第一代测序(Sanger法)、第二代测序(NGS)、第三代测序(SMRT单分子实时测序)、第四代测序(纳米孔技术)4个历史阶段。

由于四代测序技术各有优缺点,应用的领域也不尽相同,因此第一代测序技术仍未被淘汰,目前的测序市场是四代测序技术并存,整体上以第二代NGS测序技术为主。 

数据显示,基于第二代NGS测序技术的illumina、Thermo Fisher、华大智造的设备占据2019年全球基因测序仪及耗材的绝大部分市场份额。

事实上,华大智造是通过反向收购美国CG公司获得立足全球基因测序仪的一席,而illumina、Thermo Fisher也都来自于美国,这反映出美国原本在基因测序市场的上游具备垄断地位,如今被华大智造打破。

而在国内市场,随着国内基因测序市场的兴起以及国产替代的逐步落地,2019年华大智造的测序设备占据了国内35%的市场份额,未来这一占比还将持续增长。 

【2】两面一体的制约

不过,根据Grand View Research发布的2020年市场报告,2019年全球测序行业上游市场规模约41.38亿美元,illumina的市场占有率约为74.1%,相关业务收入为30.68亿美元;Thermo Fisher的市场占有率约为13.6%,相关业务收入为5.63亿美元;而华大制造的相关收入约1.45亿美元,仅占全球测序行业上游市场份额的3.5%。

这表明,在测序业务方面,华大智造的利润率还无法与illumina和Thermo Fisher相提并论。其原因在于,华大智造的测序设备主要供应华大基因以及其相关公司的测序服务业务需要。

事实上,华大智造的成长历程难以摆脱华大基因的支持,前者生产测序设备,后者承接前者向市场提供测序服务,两者其实是华大集团发展的两面一体。 

其招股书显示,2018-2020年其基因测序仪业务收入绝大部分都来自于华大系公司(如华大基因、吉因加),而来自韩国基因组和阿联酋基因组的相关海外采购收入占比则略有提升。整体上,华大智造的测序仪业务的市场化步伐并没有较大起色。

尽管2020年的全球疫情为为其实验室自动化业务带来了显著增长,但长期而言,随着疫情未来趋于稳定,国内外相关机构对于采购实验室自动化设备的需求将减弱,这一业务增量很可能难以为继,届时华大智造的整体增长仍取决于基因测序仪业务的发展,而其高占比的关联交易仍会压制其公司的利润收入。 

要应对这种两面一体的制约,华大智造需要加快提高非华大系的营收占比,一是加快推进测序设备的市场化进程,打开跟多的市场空间,主要增量来自于各国的人类基因组科研计划对测序设备的需求增长;二是加快迭代自身设备升级,通过提升测序效率和成本优势实现跟大范围的推广。

不过,华大智造寻求国际市场空间的路径正面临严峻挑战。

【3】国际专利诉讼围堵

公开资料显示,从2019年开始,illumina便开始在欧美针对华大智造测序仪提起专利诉讼,而2020年,illumina继续在香港诉讼华大智造侵犯其专利。这些诉讼对华大测序仪走出海外已经产生了明显负面影响。

2020年6月,美国加州北区法院法官WilliamOrrick批准了illumina的关于华大基因(BGI)的专利指控,称华大基因旗下使用标准MPS测序和CoolMPS化学测序技术的基因测序仪都将被禁止推广和销售,涉及到这项指控的基因测序仪包括华大智造MGISEQ-T7、DNBSEQ-G400、DNBSEQ-G50、BGISEQ-500和BGISEQ-50。

2021年,illumina在英国赢得对华大测序仪的诉讼。英国高等法院裁定BGI的StandardMPS和CoolMPS系统侵犯了相关专利。

事实上,华大智造涉诉国家/地区包括美国、德国、比利时、瑞士、英国、瑞典、法国、西班牙、中国香港、丹麦、土耳其、芬兰、意大利、日本、希腊、匈牙利、捷克等17个国家/地区。 

其中,华大智造及其子公司等在美国、德国、瑞典、西班牙、比利时、捷克等6个国家以及华大智造的客户在芬兰,仍受到临时禁令影响,在该等临时禁令有效期内,将不得在该等国家就临时禁令范围内的涉诉产品开展业务。而德国法院已分别就部分案件作出一审判决,认定华大智造部分产品侵权,华大智造已经提起上诉,但上诉结果尚未确定。

除了华大智造之外,华大基因也同样面临着多国打压。5个国家的卫生监管机构正在检查一种收集妇女和胎儿DNA用于研究的产前检测,该检测产品的品牌名为NIFTY,是华大基因研制,目前在至少52个国家销售。 

【4】境外原材料采购依赖

另一大值得关注的是,虽然华大智造是基因测序领域的上游,但在全球供应链体系中,其在原材料采购方面海外市场依赖特征明显。 

招股书披露,华大智造采购的原材料种类及规格较多,包括光学器件(激光器、相机、滤光片等)、生化试剂(酶、dNTP、引物等)、机械组件(机加件、钣金件等)、流体器件(注射泵、管路等)、自动化器件(滑台、机械臂等)、电子电器件(服务器、PCBA 等)、晶圆、自动化耗材等。2018-2020年华大智造向境外采购原材料的金额分别为1.27亿元、2.06亿元、3.10亿元,占采购总额的比例分别为33.14%、35.75%和22.22%。

其中,华大智造向境外采购原材料的主要国家及地区主要包含美国、德国、日本、英国等(也是上述专利诉讼的主要国家)。向美国采购的原材料合计总额为3.80亿元,占境外采购金额的比重为58.99%,占总采购金额的比重为16.11%。 

【5】技术研发迭代能力

如今,虽然测序技术不断改进,但是要快速、低成本地组装人类基因组并保证高准确度和完整性依颇具挑战。直至今日,科学界也没有100%测序人类基因组。目前主流的第二代NGS基因测序技术源于2005年,至今已经历了16年之久,而第四代纳米孔测序很可能将带来质的变化。

2018年初,《自然·生物技术》发布了一项重磅研究成果,来自英国诺丁汉大学的研究人员首次通过MinION纳米孔测序仪,利用超长reads完成了人类基因组组装。不过,目前其精准度尚未达到NGS水平。

基于NGS测序技术已经令单个人类基因组测序成本降至500美元,但距离消费者的大规模商业化还存在一定差距,学界目前的目标是将这一成本降至100美元内。如果能够解决精度问题,第四代纳米孔测序技术很可能将人类带进100美元测序的关口,迎来新的市场增量需求。

现阶段,华大智造的研发投入为占比营收的近30%,但在绝对研发投入上,离二代测序霸主illumina和新一代纳米孔测序公司Oxford Nanopore仍存在较大差距。在没有代际升级的情况下,华大智造在测序的效率上仍在做着改进。

今年8月,华大智造与Sentieon合作正式推出高通量测序数据分析一体机Zieon,在准确率提升的同时提高了单日数据样本的通量。数据显示,在不改变硬件环境的情况下,Zieon仅需要52分钟即可完成一个全基因组的数据分析,相对于开源GATK方案提速46倍,相比MegaBOLT或者Sentieon也提速2倍左右,在测序效率上已取得较大提升。 

以上,华大智造作为国内唯一可与该领域全球寡头较量的测序设备公司,尽管现阶段面临着诸多有关自身和外部环境所带来的发展阻力,却是我国在基因测序硬件领域主要标的之一,“命运多舛”有其客观必然性。

本文系作者锦缎授权钛媒体发表,并经钛媒体编辑,转载请注明出处、作者和本文链接
本文观点仅代表作者本人,钛媒体平台仅对用户提供信息及决策参考,本文不构成投资建议。
想和千万钛媒体用户分享你的新奇观点和发现,点击这里投稿 。创业或融资寻求报道,点击这里

敬原创,有钛度,得赞赏

”支持原创,赞赏一下“
hNzMk0 钛粉70544 先进团队先用飞书 钛粉33131 钛粉53759 hSmXxU
477人已赞赏 >
477换成打赏总人数477人赞赏钛媒体文章
关闭弹窗

挺钛度,加点码!

  • ¥ 5
  • ¥ 10
  • ¥ 20
  • ¥ 50
  • ¥ 100

支付方式

确认支付
关闭弹窗

支付

支付金额:¥6

关闭弹窗
sussess

赞赏金额:¥ 6

赞赏时间:2020.02.11 17:32

关闭弹窗 关闭弹窗

Oh! no

您是否确认要删除该条评论吗?

注册邮箱未验证

我们已向下方邮箱发送了验证邮件,请查收并按提示验证您的邮箱。

如果您没有收到邮件,请留意垃圾邮件箱。

更换邮箱

您当前使用的邮箱可能无法接收验证邮件,建议您更换邮箱

账号合并

经检测,你是“钛媒体”和“商业价值”的注册用户。现在,我们对两个产品因进行整合,需要您选择一个账号用来登录。无论您选择哪个账号,两个账号的原有信息都会合并在一起。对于给您造成的不便,我们深感歉意。