说好的给我打印一个器官——为什么还没做到?

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· 9月10日

3D打印人类心脏,我们还有多远?

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说好的给我打印一个器官——为什么还没做到?

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图片来源@视觉中国

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文 | cybermed赛博医客

电影《逃离克隆岛》(The Island)中,男女主人公满心欢喜地前往世外桃源岛去享受美丽的生活,万万没有想到的是,他们前往的小岛是要掏出他们的鲜活器官去拯救其他人。他们的出生和成长不过是为了拯救人类,一群需要新鲜器官移植的人类......

其实,“人类需要新鲜器官”,这个命题并不是虚构,而是血淋淋的现实。2016 年, 美国等待器官移植约16 万,捐献器官者仅有1.6 万;我国每年等待器官移植约30万,而捐献器官仅有1 万。

2019 年,全球共完成40608 例公民逝世后器官捐献,但仅能满足约10% 的全球器官移植需求。

医疗界人士将供体的缺乏称为“一种危机”。随着科技的发展以及人类对健康的重视,体外制造活性器官成为一个研究热点——3D生物打印技术成为首选。

01 3D生物打印的临床意义

将3D打印与有生命物质联系在一起的是Clemson大学的Thomas Boland教授。2000年,Boland教授首次提出“细胞及器官打印技术”的概念。2003年,该团队首次成功打印活细胞,并发表世界上首篇生物细胞打印论文,实现了从打印无生命物质到有生命物质的飞跃。

其实在此之前,广义上的3D生物打印就已经存在,只是临床意义不一样而已。

早在1992年,SLA(RP技术中光固定化立体造型)

技术就已经用于颅颌面外科整形手术的术前模拟了,3D打印对外科手术指导的大门由此打开。为3D打印将实现传统医学模型向拟人化医学模型发展提供了支撑。这是3D生物打印对于临床意义的第一层:制造无生物相容性要求的结构, 产品用于手术路径规划。

2007年,意大利骨科医疗器械企业Limage Corporate推出了全球首个3D打印标准化硬组织修复产品——可植入髋臼杯Trabecular Titaniumtm获CE认证。这是3D生物打印对于临床的第二层意义:制造有生物相容性要求、不可降解的植入物。比如钛合金节关、缺损修复的硅胶、假体等。

用3D打印的方法打印有生物相容性要求、可降解的产品就是3D生物打印置之于临床的第三层意义了。比如,牙齿。利用3D打印技术打印出连通多孔结构的钛金属多根牙种植体,空隙300~400μm,通过动物实验及对照,3D打印牙种植体具有良好的骨结合能力,骨组织长入种植体表面空隙内,具有高骨组织致密性。

孜孜以求的人类在解决了前三层需求之后,开始攀登3D生物打印界的另一个高峰了:载细胞打印。也就是我们今天说的狭义上的3D生物打印:操纵活细胞、构建仿生三维组织、打印细胞模型、单元、皮、血管。或者是,打印一个功能化器官。

02 从形似到神似

从本质上来说,生物打印只是普通打印过程的一种高级形式。想象一下,数以百万计的人会通过打印机来制作文件或照片的硬件拷贝。其实,3D生物打印与普通打印过程类似:打印前需要需要设计,打印时需要打印机、墨水,打印后确保质量。

目前,主流的3D生物打印技术可分为五大类:挤压生物打印、有限元生物打印、喷墨生物打印、激光辅助生物打印和微型阀生物打印。

过程一样,但是显然要求不一样。此前评论人士一直认为有四大难题横亘在3D打印界:细胞技术、生物材料、制造平台以及血管供应系统。

人体不同的组织由不同的细胞组合而成,比如皮肤有上皮细胞、心脏有心肌细胞。在这些细胞中,哪些适合体外分离培养?哪些在培养之后还能保持自身的生物活性?培养增值技术是3D生物打印成功的前提条件。

而且,不同的组织器官有不同的特性。比如柔软的皮肤、坚硬的骨头。3D打印就需要与组织特性相对应的生物材料,并且所选择的材料必须能通过3D打印系统进行操作。

另外,无论是挤压、喷墨、还是微型生物阀打印,每种打印方式,各有优缺点且对硬件技术的要求。如何在保证3D打印系统发挥最大功效的同时,还保持细胞的生物活性和生物材料的物理特性,并能满足医学应用的标准,也并非易事。

但并非不可攻克。

Boland教授及其团队在2004年申请了全球首个细胞及器官打印专利。并授权给3D生物打印公司Organovo。后者是目前全球3D生物打印市场上的当红辣子鸡。

2010 年,Organovo打印了全球第一条血管,率先实现了3D打印血管的商业化进程;

2011年,中国的迈普医学的3D打印标准化软组织修复产品——可吸收硬脑(脊)膜睿膜获CE认证;2012年,苏格兰科学家首次以人体细胞为材料,打印出肝脏组织.......

03 终极问题

据说,哈佛医学院的墙上挂了一幅画,这幅画描述和记录了1954年世界上第一例器官移植手术。所以器官移植在人类历史上已经存在了67年。现在3D生物打印要解决的是:将实验室组织植入人体。

开先河者是大名鼎鼎的安东尼·阿塔拉(Anthony Atala)教授。时间是2001年。

2001年,年仅10岁的Luke Massella不得不面对现实:“我可能得面临余生都不得不在透析中生存的问题,我不能参加运动,也不能和哥哥一样过正常孩子的生活。”他因为先天性脊椎裂进行了十几次手术虽然幸存了下来。可是,他的膀胱又开始出现了问题,肾脏开始衰竭。

幸运的是,他遇到了当时波士顿儿童医院的外科医生安东尼·阿塔拉 (Anthony Atala) 。安东尼医生和他的团队取了一小块卢克的膀胱,并用两个多月的时间里在实验室里用工程设计的方式长出了一个新的膀胱。然后在 14 小时的外科手术中,医生用新的膀胱替换了有缺陷的膀胱。

现在二十年过去了,Luke Massella已经从事过了包括学校摔跤教练等多种职业。自从13岁之后,他没有再进行任何其他的手术。

安东尼医生,也就是现任WFIRM(维克森林大学再生医学研究所,Wake Forest Institute for Regenerative Medicine)的研究负责人。该机构在3D生物打印的历史上战功赫赫。

二十多年来,该团队发明了人造膀胱、人造阴道和尿道;2020年,他们又宣布使用生物工程技术修复的“人造子宫”让兔子产下了存活后代。这一次,该团队希望这种技术最终能够取代子宫移植手术,让患有子宫功能性障碍的女性有机会孕育后代。

不仅仅是安东尼医生所在的机构,2013年,密歇根大学公共医疗中心运用该技术制造了一段人工气管,并成功开展了全球首例3D打印器官人体移植手术;2017年,Organovo又展示了自己的肝组织3D打印技术,并且已经成功的移植到了实验鼠的体内。该公司声称下一步的目标很明确,那就是人类自己。

2019年4月,引起轰动的世界首个3D打印的人造心脏诞生,来自于以色列特拉维夫大学(Tel Aviv University)的研究团队。通过使用人类的脂肪组织,成功3D打印出一颗具有细胞、血管、心室和心房的“人造心脏”。虽然只有兔子心脏一般大,但是它证明了研究这种人造心脏用于器官移植的可行性。一年半后,2020年11月,卡耐基梅隆大学就打印出全尺寸的人类心脏模型。

看起来,离人类打印出一个可以用于移植的器官已经触手可及了。但其实,除了上文提到的细胞技术、生物材料、制造平台之外,最难的是血管供应系统:人体的组织和器官都是生存在血管系统中,足够的血供是保持生物活性的必要条件。但是当前的3D生物打印技术还不完全能制造出跟人提供能相当的替代品,更不用说将血管系统融合进入3D打印的组织。3D打印能否打印出有血管系统的器官、而且能融合于人体整个血液循环系统,是这个行业的大难题。

除此之外,对于细胞打印而言,生物墨水的可控化、打印结构的活性化、打印结构的功能化可概括为其控形控性所涵盖的三大基础科学问题,解决这些问题需要攻克从墨水的合成、打印工艺的调控、营养输送通道的构建到功能化的诱导等一系列难题。

但,即使以上所有问题都能得到有效解决,还有一个终极问题存在:一旦人体器官可以像生产线上的产品一样被规模化的生产,那么人作为人类存在的终极目的是什么?如果某个人的某个器官可能因为工业产品而得到增强,对其他人的困扰怎么解决?如果一个人的整体可以被复制,比如本文开头提到的电影的克隆人,复制人会不会出现?

康德说,“永远不要简单地把人当作工具,而永远要当作目的,不论是对你自己还是对于他人。”

你说呢?

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