脊髓损伤“受害者”新曙光,耶鲁大学提出治疗新方案,效果显著

学术头条

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· 3月2日

研究人员报告说,在植入干细胞的几个星期前,这些病人有持续的、非穿透性的脊髓损伤,他们的症状包括失去运动功能和协调能力、感觉丧失以及肠和膀胱功能障碍等。在干细胞注射后的几周内,超过一半的患者的主要功能(如行走或使用手的能力)有了实质性的改善,且没有观察到实质性副作用的出现。

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脊髓损伤“受害者”新曙光,耶鲁大学提出治疗新方案,效果显著

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图片来源@视觉中国

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文 | 学术头条

即便是在发达国家先进的医疗技术保障下,外伤性脊髓损伤(SCI)致残的问题仍不能得到很好解决,就直接医疗费用和经济生产力损失而言,国家财政和家庭负担都是巨大的。

值得关注的是,即便是残疾不能完全恢复好,但如果能让病人恢复一定的腿脚移动或手部活动能力,也可大大降低看护成本并提高其生活质量。不过,目前业界的治疗选择仍然有限,有什么有效的方案来恢复脊髓损伤患者的部分功能呢?

日前,来自耶鲁大学和日本的研究人员在《临床神经病学和神经外科》杂志上发表了一篇报告,他们提出对脊髓损伤患者静脉注射骨髓间充质干细胞(MSCs)可显著改善运动功能。

研究人员报告说,在植入干细胞的几个星期前,这些病人有持续的、非穿透性的脊髓损伤,他们的症状包括失去运动功能和协调能力、感觉丧失以及肠和膀胱功能障碍等。在干细胞注射后的几周内,超过一半的患者的主要功能(如行走或使用手的能力)有了实质性的改善,且没有观察到实质性副作用的出现。

这些干细胞是从病人自己的骨髓中通过一种培养方案制备出来的,在一个专门的细胞培养中心里只需几周就能完成,或给病人带来新的希望。

图|受伤脊髓修复(来源:Yale)

图|受伤脊髓修复(来源:Yale)

本次研究的独特性

这项研究的主要作者是耶鲁大学神经病学和神经科学教授杰弗里・D・科西斯(Jeffery D.Kocsis),以及神经学、神经科学和药理学教授斯蒂芬・G・韦克斯曼(Stephen G.Waxman),实验由日本札幌医科大学的研究人员进行,札幌研究小组的主要研究人员小寒本茂(Osamu Honmou)和佐佐木正则(Masanori Sasaki)都在耶鲁大学兼任神经病学的教授。

图 | 研究团队成员 Stephen G.Waxman(来源:智慧人才)

图 | 研究团队成员 Stephen G.Waxman(来源:智慧人才)

在这项实验中,骨髓间充质干细胞被静脉注射,每个病人作为他们自己的对照,研究人员强调,还需要更多研究来证实这个初步的、非盲试验的结果,这可能再需要数年时间,尽管面临挑战,但他们对这种治疗方案充满信心。

科西斯指出:“这项临床研究是耶鲁大学和札幌大学多年来利用 MSCs 进行广泛临床前实验室研究的成果,中风患者干细胞的类似结果增加了我们的信心,这种方法可能在临床上大有用处。”

韦克斯曼则表示:“利用病人自身的干细胞,我们也许能够在大脑和脊髓受伤后恢复功能的想法多年来一直吸引着我们。现在我们在人类身上得到了一种印证,这是可能的。”

近年来,静脉输注骨髓间充质干细胞(MSCs)的细胞治疗可改善实验性脊髓损伤模型的功能被发现,但这些有益作用的机制尚未完全阐明,科学家推测可能的机制包括神经保护和免疫调节,诱导轴突出芽再髓鞘化,血脑 / 脊髓屏障的恢复,以及脑内远程基因表达反应的增强等。

在临床试验中,利用自体培养的骨髓间充质干细胞治疗脊髓损伤的病例时有报道。耶鲁大学发表的这项研究报告有什么区别呢?

首先,在先前的研究中,MSCs 是通过髓内或鞘内注射,而不是像本次研究中通过静脉输送的。

其次,在大多数先前的研究中,用于培养自体骨髓间充质干细胞的培养基是胎牛血清(Fetal Bovine Serum, FBS),或含有人血小板裂解物的混合培养基。而在本次报告中,研究人员使用的是自体人血清培养 MSCs。

自体人血清的使用支持人骨髓间充质干细胞相对快速扩增,并导致低分化和转录稳定细胞的稳定基因表达。重要的是,静脉输注的 MSCs 不仅可能影响损伤部位,还可能影响中枢神经系统的其他部分,包括大脑和血管。在以往的一些研究中,他们表示曾给脑卒中患者静脉注射自体人血清中培养的自体 MSCs,验证了该方式的可行性和安全性。

实验之所以在日本进行,有一定原因是用于急性脊髓损伤患者的自体血清扩增自体骨髓间充质干细胞(静脉注射用 Stemirac®),在日本已获得了有条件、有时限的批准,可作为人源性体细胞产品用于临床治疗,而在其他国家这种治疗方案仍存在一些争议。

临床效果如何?

研究人员在报告中详述了对 13 例患者实施该治疗方案的安全性和神经功能评分,包括 AIS 评分、AIS 运动评分、AIS 感觉评分和 SCIM-III 评分等。

AIS 评分体系是 20 世纪 70 年代初由美国医学会、美国机动车医学促进会和汽车工程师协会共同开发的一个通用的损伤严重度评分系统,主要针对车祸伤的类型及严重度进行评估,目前广泛应用在包括爆炸伤在内的创伤医学领域,SCIM-III 则是脊髓损伤独立性评估。

图|临床方案概况(来源:ScienceDirect)

图|临床方案概况(来源:ScienceDirect)

13 位研究对象的年纪为 21 岁至 66 岁,中位数为 52 岁,主要观察病人在 MSCs 输注后 6 个月的 AIS 评分变化和主要不良反应。

实验结果显示,间充质干细胞注射治疗无严重不良反应。根据脊髓损伤水平分级(ASIA),MSCs 输注六个月后,在 13 例患者中,有 12 位患者的神经功能得到改善。

图|ASIA 分级

图|ASIA 分级

在输注之前被分类为 ASIA A 的 6 名患者中有 5 名改善为 ASIA B 或 ASIA C,两名 ASIA B 病人改善为 ASIA C 或 ASIA D。5 名 ASIA C 患者得到了改善,并达到了 ASIA D 的功能状态。值得注意的是,所有 5 名患者在 MSC 输注后的一天就观察到了从 ASIA C 到 ASIA D 的改善。与所有患者中 MSC 输注前的评分相比,对 ISCSCI-92 和 SCIM-III 的评估也显示了显著改善。

图|部分病例恢复情况(来源:ScienceDirect)

图|部分病例恢复情况(来源:ScienceDirect)

研究人员在报告中详述了 13 例患者各自的恢复情况。其中一名 34 岁男性从 1.5 m 高处坠落,医疗鉴定为 C5 级脊髓损伤,没有进行急性手术治疗。患者的评分在 MSC 输注前趋于稳定,而 AIS 评分在卧床期间仍为 A。他在脊髓损伤后 47 天接受静脉输注自体 MSCs,随后观察到了运动和感觉功能快速但小幅的改善,MSC 输注后八天,出现肛门感觉,AIS 评分提高了一个级别,两周后出现下肢自主运动。在最终检查时(184 天后),患者已可以使用上肢矫形器进食,驾驶轮椅约 100 米,并能由带座椅的助行器支撑行走。

研究人员在报告结论中表示,虽然这项研究是非盲的,不排除安慰剂效应、内源性恢复或观察者偏倚的影响,但观察结果提供了证据支持将 MSCs 输注到 SCI 患者中的可行性、安全性和功能改善。

目前,关于这种治疗方法中神经状态早期明显改善的机制尚不清楚,但动物模型研究表明,包括脑源性神经营养因子(BDNF)在内的 MSCs 分泌的神经营养因子可能与神经状态的快速改善有关。

首先,BDNF 通过恢复血脊髓屏障和减少微血管渗漏来减轻损伤组织的水肿;其次,BDNF 对三磷酸腺苷合成效率有重要影响,导致静息膜电位正常化;第三,BDNF 可以影响神经元的兴奋性和突触传递以及钾通道的动力学,使动作电位放电率正常化。

最近也有研究表明,急性脊髓损伤后静脉输注骨髓间充质干细胞可能会在数天内引起脑内短暂的基因表达变化,这些变化可能会触发额外的下游基因表达,从而引起脊髓损伤早期功能的改善。

与目前的研究结果一致,这次实验报告中也观察到接受自体骨髓间充质干细胞治疗的中风患者在第一周内身体有快速改善,因此,输注的 MSCs 可能有助于逐渐恢复功能的其他潜在机制可能包括:髓鞘再生、免疫调节、增强受损轴突的恢复、替换受损细胞和增强神经可塑性等。

仍有一定争议

其实早在 2019 年,日本批准干细胞治疗脊髓损伤(被称为 Stemirac 疗法)就曾引起业内广泛的关注和争议,一些科学家担心的主要原因是没有足够的证据证明该疗法有效,政策批准还为时过早。

《自然》杂志曾发文报道,有 10 位干细胞科学或脊髓损伤方面的专家在接受采访时表示,他们没有参与这项工作或准备将其商业化,他们认为,证明治疗有效的证据是不足够的,这种静脉注射疗法的批准是基于一个小规模、并不严谨的临床试验。

该试验的缺陷 —— 包括它不是双盲的 —— 使得很难评估该疗法的长期疗效,因为所谓的显著疗效也可能是患者在受伤后几个月内的自然愈合和身体自主康复造成的。而且,尽管所使用的细胞被称为间充质干细胞(MSCs)被认为是安全的,但是将干细胞输注到血液中与肺部危险的血凝块有关,所有的医疗程序都存在风险,这使得他们很难证明该疗法只有好处而无副作用。

该疗法的发明者之一,日本札幌医科大学的神经外科专家 Osamu Honmou 则一直坚信该疗法是非常安全的,没有进行双盲研究,是因为日本的法规对此没有要求。尽管许多国家的政府要求新的治疗方法在出售前要经过数百名患者的严格临床试验,但日本有一个快速跟踪再生药物开发的计划,该计划批准只显示疗效迹象的治疗方法,条件是研究人员要收集后续观察数据。

在 reddit 社区评论中,有一位接受该治疗方案的患者家属表示每次治疗费用约为 8000 美元,他为妻子进行了 2 次治疗相隔一个月左右,且成效不错,让原本绝望的生活发生了好的改观。但从道德上讲,一些人也认为对患者进行未经证实的有风险的治疗收费是不合理的。

所以,关于这种治疗方案的可靠性虽有了这份报告作支撑,但进行大范围的推广治疗可能并不会一帆风顺,不过对于一些患者来说,脊髓损伤致残之后的生活本来就是一片黑暗,放手一试也未尝不可,毕竟就目前的观察结果来看,这是有希望的一种疗法。

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