医学专家牛俊奇:新冠病毒感染或成常态,疫苗接种是控制疫情最有效的办法|钛媒体“全球科技月”

李程程

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· 8月3日

牛俊奇认为,新冠病毒感染可能成为常态,而新发传染病的疫苗和药物研究面临着巨大的挑战,值得注意的研发策略是广谱抗病毒药和“老药新用”。

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医学专家牛俊奇:新冠病毒感染或成常态,疫苗接种是控制疫情最有效的办法|钛媒体“全球科技月”

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图片来源:视觉中国

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持续一个月的钛媒体T-EDGE X全球科技月“ONE WORLD IN TECH”线上大会将告一段落了,在7月29日闭幕论坛上,来自吉林大学第一医院转化医学院研究院副院长牛俊奇,带来了以《新冠病毒感染的疫苗和新药研发》为主题的演讲。

作为我国知名的传染病学家,牛俊奇擅长病毒性肝炎, 感染性以及自身免疫性肝病,其它各类感染性疾病的诊断及治疗。他认为,与以往的传染病不同的是,新冠病毒的感染可能会成为一个常态化的问题。如果能够研发出针对新冠病毒的有效的疫苗,或者找到药物,是防治传染病,特别是当前的应急状态下,两件非常重要的事情。

通过分析介绍新冠病毒的传播特征,牛俊奇介绍了当前医学界对于新冠病毒疫苗研发的几种路径,以及通过这些不同的方法研发出来的疫苗会面临哪些困难和挑战。

到目前为止,针对新冠病毒,全球有133个疫苗正在研发中。其中,美国有42个,中国有19项,加拿大12项,英国11项,俄罗斯有10项。进入人体的疫苗,也就是说,疫苗从开始研发经过动物实验获得了安全的数据进入到人体,当前全球一共有11个。其中,中国有6个,美国有4个,而美国的4个疫苗中,有两个是和中国合作进行的。中国的疫苗研究相对来说比较早。

最终哪些疫苗能够成功?牛俊奇称,现在还难以得出结论。人类对于疫苗的研发还有很多未,疫苗研究的风险和成本巨大。从传统上看,一种疫苗或者新药研发,需要投入5亿到10亿美元,以及10年的时间,并且,不是所有的投入都会取得成功。

对于药物的研究,牛俊奇表示,我们要注意找到广谱的抗病毒药物,同时,基于以往的经验,老药新用也是值得关注的事情。

以下是牛俊奇的演讲实录,经钛媒体编辑:

尊敬的线上的各位朋友,大家好,今天很高兴和大家一起来分享学习有关新冠病毒肺炎的一些知识。

我是吉林大学第一院的肝病科传染科的医生,工作了30几年,一直关注传染病包括病毒性肝炎在内的传染病的防控了也做了有关药物研究的有关的工作。下面我们就新冠病毒肺炎目前的流行状况以及它的疫苗研发,新药研发这些内容和大家一起分享和学习。

1、新冠病毒最新的流行情况和传播特征

首先,我们来看一下新冠病毒的流行情况。到目前为止,我们大概全球已经有1500万人感染了新冠病毒。我们看一下新冠病毒主要分布的地区,美国还有巴西像印度、俄罗斯,还有南非、墨西哥、秘鲁、智利,这些国家都是发病率比较高的。有一些国家像,巴西、秘鲁、智利还有南非,这都是在南半球的国家,而美国、俄罗斯,这些是在北半球的国家。

为什么要注意这一点呢?它和流感的流行有所不同。我们在新冠病毒肺炎流行的时候,特别是在早期,我们非常希望它像SARS一样,在夏天一到,特别是我们中国夏天一到,这个病毒流行就会得到控制。那也就是说,如果再来流行,冬季可能是一个问题。流感的流行基本上就是这样的,以冬春季节流行为高,夏天病毒流行就得到控制。但是,由于北半球进入夏天,而南半球进入了冬天,南半球就流行会比较严重。这样,流感就从南半球到北半球,从北半球再回到南半球是这样流行的过程。

但是,新冠病毒肺炎没有这种流行的特征,夏天的到来尽管是一个很好控制疾病的时机,但是这个疾病没有得到控制。

所以,根据现有病人病情的发病情况,我个人认为,新冠病毒的感染成为一种常态。那什么时候能把它控制住?应该是说非常难预测。在疫苗出现之前,人类很难控制住。因为各个国家根据自己的国情采取各自的对策,和中国目前采取的措施不太一样,所以这些国家的新冠病毒肺炎非常难控制。

我们知道,现在新冠病毒肺炎死亡的人数已经达到了64万人,这个人数应该说是非常恐怖的。但是,我们要比较一下像艾滋病、病毒性肝炎,包括乙型和丙型,还有结核病,这些疾病每年的病死率都是在70万左右。也就是说,到目前为止,新冠病毒肺炎造成的病死率还没有达到艾滋病、结核和病菌肝炎的死亡率水平。

当然,新冠病毒流行还不到一年。按照整年算,新冠病毒肺炎感染导致的死亡人数,可能会要超过单一的艾滋病、结核或者是病菌肝炎导致的死亡。

为什么要比较这个呢?新冠病毒肺炎带来巨大的恐怖,病毒性肝炎、艾滋病和结核等疾病的病死率也很高,但是,我们为什么没有那么恐怖呢?因为后者不是所有人都是易感人群,只是特定的人群会感染导致然后死亡。这是新的传染病和以往几个老的传染病之间的区别。

传染病的流行需要具备传染源、传播途径和易感人群这三个环节。怎么阻断疾病的传染呢?就是在这三个环节上下功夫。

一个是控制传染源。新冠病毒的最终的传染源,我们还不知道。我们现在推断可能来自蝙蝠,可能通过一些生物传给了人,也可能通过一些其他的传播途径,我们目前还不知道。像与新冠病毒肺炎类似的MERS(中东呼吸综合征冠状病毒),是通过骆驼传给人的,SARS可能是通过果子狸传给人。

如果能够找到它的根源,那我们切断它,就会斩断它侵犯人类的途径。但问题是,人类已经出现了感染,并且人与人之间已经出现了社区型的传染和院内的感染,这种感染就不是把传染源控制住就可以了,要切断人与人之间的感染,要阻断这种传播途径。

另外,要找到哪些人群是易感人群。传播途径怎么控制呢?新冠病毒肺炎主要通过呼吸道的飞沫传统,一般是咳嗽、打喷嚏等途径把飞沫传到空气中感染给人。另外一种,就是一般的呼吸会不会传染,感染者咳嗽完了以后,飞沫在空气中飘浮的时间很短,很快就到地面或者是物体的表面,它的传染性就不会通过呼吸传播。它能不能形成直径更微小的飞沫,就是气溶胶,这种存在的可能性目前看不太大。

所以,绝大多数是要有病人存在的情况下传染的。这样一来,我们戴口罩和勤洗手就能够阻断传播途径。目前看,主流的传播途径就是这样的。

当然,我们还要看,一般疾病的传染源,都有隐性感染者和病毒携带者。从目前我们证实,新冠病毒肺炎如果不是病原,隐性感染者没有传染性,所以,从传染源来说,新冠病毒又受到一定的限制。如果不直接接触病人,包括潜伏期的病人,被传染性的可能性比较小。所以,我们控制病毒相对来说有了一个比较具体的病原。

第三个环节是易感人群。哪些人群易感呢?对于这个新发的传染病,我们所有的人几乎都是易感的。但是从一般的疾病,传染病疾病来讲,像老人、儿童、营养不良或者肥胖人群,还有孕妇是易感人群。除了易感以外,由于他身体处在一个特殊的生理状态,也容易病情加重甚至导致死亡。此外,像其他的有些慢性病病人,比如说呼吸道的病人,更容易感染,病情更容易加重。

在人群中,什么样的情况下才能够把易感的人群变成能够抵抗感染的人群?就是建立起一种人群的免疫屏障。在人群病群的传播过程中,绝大多数人是健康人,但是对疾病是易感人群。还有一些健康人,或者说接种过疫苗的免疫人群,这些人越多越好,就建立起一个免疫屏障。除此以外,少数人是有传染性的患者。

在我们国家,目前由于早期控制的非常好,已经建立免疫的健康人群,被感染者相对来说要比较小。而像现在的美国,由于感染的人群非常多,建立起免疫屏障的人群,也就是说,已经获得免疫的人群要远远多于我们国家。当然,这带来了巨大的病人死亡的危险。同时,它建立了相当多的免疫人群,但是这种免疫人群,靠得疾病来建立起来的,这显然代价太高了。

2、当前针对新冠病毒疫苗的研究方法

所以,最好的办法是什么呢?就是疫苗接种。如果能够研发出有效的疫苗或者说找到这个药物,这是防治传染病,特别是当前的应急状态下是两件非常重要的事情。

疫苗怎么研发?我们先要看新冠病毒的病毒的结构。

它是一个RNA的病毒,RNA病毒在细胞的表面上,表面和细胞的内面都会表达出一些蛋白,它突出蛋白也叫刺突蛋白,它像一个刺儿,会结合到人体的细胞上,人体细胞上有一个受体,它和它结合以后进入到细胞。如果能够产生一个抗体,是抗刺突蛋白的抗体,这样就阻断了和人体受体结合的部位。这样人在感染了以后,就不会得病,病毒就进入不到人体的受体细胞,就获得了免疫。单抗的治疗靶点主要在这里,大家就主要记住,刺突蛋白是疫苗研究很重要的靶点。

疫苗研究有哪些办法呢?现在我们看疫苗,所关注的是病毒,病毒重要的部分是S蛋白,我们可以把整体病毒灭活。怎么灭活呢?传统的办法是用福尔马林、甲醛浸泡病毒,浸泡到一定的时间以后,把福尔马林弄出来,这个病毒就灭活了。新冠病毒几乎保留了病毒的原形,也就是说,到病毒的抗原性或者免疫原性,病毒已经死掉了,所以叫灭活疫苗。疫苗打入到人体,就会激发人体抗S蛋白的抗体,使再感染的病毒就不能侵入人体的细胞了,这个是灭活的疫苗。

当然,还可以做减毒的疫苗。减毒是通过化学方法或者是长期的传代培养使病毒失去了致病的能力,病毒还是活的。这里就有一个问题,病毒能够把感染性变弱,也能变强。也就是说,它会存在着独立的繁组,就是治病率繁组现象,这样就有安全性的问题。它的好处是,你接种疫苗,就会在体内复制,而这个灭活疫苗需要的抗原量比较大,接种的量比较大,然后对免疫刺激原不是特别强,这是它的问题。

但是有一个好处,灭活疫苗我们有很多成功的经验,所以成功的可能性比较大。同时,它有一个缺点,我们需要在体外大量培养病毒,而新冠病毒传染性非常强,所以将来在工厂内进行培养,危险性是非常大的。所以,这样剧毒的、毒力非常强的疫苗还没有成功的经验。这就需要建立起保护等级非常高,或者是说我们叫P3级别的生产车间。我们以往知道有P3级别的实验室,这个需要建立P3级别的生产车间,所谓P3就是保护性比较强的,工艺上有一定的难度。

除了这个以外,能不能把病毒刺突蛋白部分,或者是叫S蛋白这部分,把它插入到一个腺病毒上,然后病毒仅仅是抗原部分,这样一来,它就不会致病,就解决了灭活疫苗大量繁殖存在传播的危险。所以,把带有新冠病毒抗原的腺病毒在体外复制,是一个办法。这个办法,是我们国家第一个进入临床的、由军事医学科医院陈薇院士主持研究的工作。

这样的工艺相对来说比较简单,但是,新冠病毒除了在埃博拉病毒上获得的临床批准以外,我还不知道有其他的腺病毒载体的疫苗获得批准。所以,它面临着另外一个挑战——它成功的机率有多高。

此外,大家可以做一些重组疫苗,把蛋白这部分插入到酵母杆菌里表达,现在的乙肝疫苗就是这种方法。还有一种叫核酸疫苗,我们知道,蛋白质都是以核酸为模板,经过RNA表达出蛋白质。蛋白质我们能不能从核酸的水平,把核酸直接打到人体内,然后让它在体内表达蛋白,这是疫苗新的策略。

我们看这个策略,我们知道把带有病毒抗原的质粒打到人体肌肉细胞里,肌肉细胞就像大肠杆菌或者是酵母杆菌一样,繁殖DNA,DNA转入成RNA,RNA再表达出蛋白,是这样的一个过程。这种DNA表达的效率不是特别高,所以,经过了RNA的过程,能不能直接把RNA直接注射到体内呢?现在有人做了这样的一个尝试,直接注射RNA疫苗。

但是,DNA疫苗和RNA疫苗的概念非常新,它很有希望,制作工艺变得非常简单。但是可惜是,到目前为止,这两种方法还没有成功研制成疫苗,我们没有成功经验。

另外,新冠病毒在传播过程当中不断发生变异,变异就是在刺突这部分,它其中有一个氨基酸由天冬氨酸变成了甘氨酸,这是一个变异。到目前为止,还没有看到这个变异会带来它的抗原性的显著的变化,所以,变异有可能对疫苗的生产、研发不太起作用。但是,即便是它有可能影响了疫苗的免疫原性。如果这种流行非常多,我们在研制疫苗的时候,就以这种变异珠为主,所以是可以克服它对免疫原性产生的困难。

以上疫苗研发这样几个主要的方法。到目前为止,全球有133个疫苗正在研发中。其中,美国有42个,中国有19项,加拿大12项,英国11项,俄罗斯有10项疫苗。进入人体的疫苗,就是疫苗从开始研发经过动物实验获得了安全的数据开始进入到人体,一共有11个。在这11个中,中国有6个,美国有4个。美国这4个疫苗,还有两个是和中国合作进行的。

中国的疫苗研发为什么比较早呢?这些年由于我们和国际上广泛交流和合作,我们疫苗生产研发能力显著提高,这样标志着中国疫苗研发水平也得到了相当大的提升。所以在新冠疫苗的研发中,我们很可能会取得一些重要的成果。

这些进入到人体的疫苗中,其中灭活的疫苗有4种,腺病毒的疫苗有两种,另外还有重组疫苗,也有DNA和RNA疫苗。最终哪些能够成功,那现在还不能过早下结论。

3、疫苗和新药的研发的困难与挑战

我们知道疫苗的研究的难度是巨大的。从传统上看,一种疫苗或者说新药研发,需要投入5亿到10亿美元,需要10年的时间。那些曾经影响数百万人的其他的疾病,比如说艾滋病,我们刚才提到,每年导致人群的死亡大概是70万左右,它也没有疫苗,到目前为止,有很多很多艾滋病疫苗的项目现在基本上都失败了。

另外,像SARS流行已经过了18年,到现在还没有出现疫苗,还有中东呼吸综合症也一样。除此之外,乙肝疫苗我们现在还需要打三针,能不能出现好的疫苗打一针就可以?这些都没有。也就是说,疫苗研究它有它技术上的一些难关。所以,尽管你有很大的投入,但是未必就能够成功。尽管我们已经看到疫苗取得了巨大的进展,但是距离成功的路还很遥远。

我们细分析一下疫苗和药物研发的风险和成本。我们刚才说,研究一个疫苗需要10年的时间,算的比较细就是11.9年,平均投资是8个亿。

我们不管它需要多长时间,我们大量的投入,是不是就会更好呢?也不是。从统计上,一个新药研究花费,平均花费是16亿,它成功的只有8%。一个义务工作者统计,一种研究总共投入8亿美元,成功率是21%,投入9亿美元左右,成功率是11%左右。所以投入和成功有关系,但不是所有的投入一定都会得到回报。

各个国家投入新冠疫苗都比较积极,无论是政府还是民间的。但是,并不是意味着投入高就会一定有回报的,一定会成功的。人类对于疫苗的研发还有很多未知的东西。

我们再看看人类还有哪些急于研发的疫苗。2018年,世界卫生组织专家讨论的应该尽早优先发展的疫苗,包括克里米亚刚果出血热,埃博拉病毒,中东呼吸综合症,还有SARS。除此之外,2018年,他们就意识到会有一些新发明的传染病,定义为一个“X疾病”。现在看来,新冠病毒就是当年提出的“X疾病”。

刚才提到是有关疫苗的研发,我们再看一看有关它的新药研发。新药研发上,人们现在已经找到了一些靶点,包括一些老药新用,还有一些新的靶点的一些治疗。

它同样存在着巨大的挑战。怎么样从新药,从一些以往的抗生素研发中,得到一些经验和教训呢?有一些新药要一个药多用。比如说,治疗乙肝的药,就是从治疗艾滋病的药研发出来的。还有像不一定针对都是病毒本身,一些提高集体的抗病毒能力的药。所以,这两类药都应该进一步研发,也就是做到一药多用,这样的情况可能是最好的。

我们在这里提一下Remdesivir(瑞德西韦),当年我们曾经叫它是“人民的希望”。在中国,由于我们疫情,这个新药的研究算是失败了。为什么失败呢?这和我们研究的实验设计有一定的关系。我们研究治疗终点是提高它的存活率,但是没有那么多病人就无法继续进行下去了。

但是实际上,这个药在公布的数据看,已经明显缩短了病人住在重整病房的间数,如果当时改变一些治疗终点,有可能这个药物就认定是有效的。后来,这个药在美国,病毒流行以后做了一个研究,改变了治疗终点,不看你是否病死率有多高了,而是看在平均住院日,住在ICU里的时间有多长,所以治疗就成功了。这个药已经获得批准,在150多个国家中已经批准用于新冠病毒的治疗。

所以,新药的研究有很多问题。最好能够找到这个药在新的传染病没有发生之前,就能抑制一个广谱的抗病毒的药物。就是像治疗丙肝的药物,可以治疗其他的疾病。还有一些老药,很古老的一个药叫苏拉明,后来发现可以治疗儿童的手足口病等。有大量已经批准的药物,从已经批准的药物筛选看,能不能重新进入到临床,是病毒流行的时候从老药中找新药的一些数据库。

那么,除了这个以外,从目前我们看,全世界大概研究治疗新冠病毒的新药有318种。那么,有100多种是处在临床前,进入到三期的也有30几种。

为什么这么快就进入到三期?药物研究有临床前,一期、二期和三期,三期主要是验证它的疗效了。直接进入到三期,应该是以往的老药把它们用到新冠病毒的感染上。我们还期待着新药的出现。

除了直接抗病毒的药物,还有一些对症治疗的药物。比如说这次新冠病毒的感染,很重要一条是,病人死亡的病人出现炎症风暴。对于炎症风暴,以往证实白细胞介素6,它的抗体能够起到作用。所以,在我们国家流行最重的时候,白细胞介素6的抗体曾经用于治疗,取得了一定的成果。

另外就是地塞米松。地塞米松是非常老的一个药了,在SARS期间曾经大批量广泛的使用。但是,它也有一个问题,就是带来了股骨头坏死的副作用。所以,新冠病毒流行的时候,人们非常谨慎使用这个药物。这次英国牛津大学的一个团队用小剂量地塞米松,发现能显著降低病死率,并且容易获得,价格也非常便宜。

简单总结一下我今天讲的内容。我们要意识到新冠病毒的感染可能要成为一个常态的问题。如果是常态的问题,我们要注意我们的防控策略的一些变化,究竟出现多少病例,我们再封城,出现多少病例,切断交通,然后,如何和经济以及社会的发展做好一个平衡。

在病毒传播感染的过程中,我们既要注意控制病毒,也要不能忽略经济与社会的发展。最好的平衡点,各个国家的国情不同,它会采取自己认为最适合的办法。我们短期内还看不到究竟哪些是最成功的,因为我们还要从长远的历史来看待这个问题。所以,我们做好自己的事情,也尽量减少对其他人的批评,自己做好自己的事情。

第二,我们提到了在新发传染病,什么时候能够得到控制。现在看来,疫苗的研究非常重要的,就是我们药物的研发它会有一些机遇和挑战。尽管我们已经看到了成功的迹象,但是它还仍然存在着巨大的挑战。对于药物的研究,一个是注意找到广谱的抗病毒药物,另外,老药的新用也是值得注意的事情。

在这次新冠病毒期间,我们国家和人民投入了巨大的努力和热情来帮助患病的人以及控制疫情。无论是我们的社区工作者、政府和人民,特别是我们的白衣天使医护人员,做出了不畏生死的努力,在今年,防护服成为了最美丽的时装,他们带来了冬日里最温暖的阳光。

谢谢大家!

本文系作者李程程授权钛媒体发表,并经钛媒体编辑,转载请注明出处、作者和本文链接
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