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《Nature》:迄今最大的蛋白质相互作用图谱发布,为健康和疾病提供更多线索

摘要: Nature:迄今最大的蛋白质相互作用图谱发布,为健康和疾病提供更多线索

文|学术头条

人体由数十亿个细胞组成,每个细胞都是通过其分子之间无数次的相互作用来维持的。但是,哪些相互作用可以维持健康?又有哪些相互作用会导致疾病呢?

为了回答这些问题,科学家们需要一个基因编码蛋白之间相互作用的参考图谱,也可以称为一个相互作用图。经过近十年的努力,人类蛋白质图谱现在已经在美国、加拿大、西班牙、比利时、法国和以色列的 80 多名研究人员共同努力下问世。

这项由 Dana-Farber 癌症研究所 Marc Vidal、David E Hill 和 Michael A Calderwood 以及多伦多大学 Donnelly 细胞与生物分子研究中心的 Frederick P Roth 共同领导的研究成果,于 2019 年 4 月在 bioRxiv 上发布,4 月 8 日正式发表在国际顶级期刊《自然》上。

研究人员表示,通过了解蛋白质之间的相互作用如何诱发疾病,可以揭示癌症和类似 COVID-19 这样的传染病背后的机制。

揭示疾病背后的机制

人类有大约 20000 个蛋白质编码基因,但是科学家对他们编码的大多数蛋白质知之甚少。幸运的是,由于“关联犯罪”(guilt by association)原理,这些信息可以从相互作用数据中收集。根据这一原理,具有相似相互作用伙伴的两种蛋白质可能参与相似的生物过程。

人类参考相互作用组(Human Reference Interactome ,HuRI)图谱是一个系统的全蛋白质组参考,将基因组变异与表型结果联系起来。

Sinai 卫生系统 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所的高级科学家 Roth 表示:“我们可以使用 HuRI 图谱来预测蛋白质的功能。人们可以查找自己感兴趣的蛋白质,并从与之相互作用的蛋白质中获得有关其功能的线索。”

这些数据已经揭示了一些重要的见解,例如人类蛋白质在细胞中的新作用以及在分子水平上引发疾病的问题。从这个方面上来讲,HuRI 已经揭示了与程序性细胞死亡、细胞货物释放和其他过程有关的蛋白质新功能。

并且,通过将蛋白质相互作用数据与组织特异性基因表达相结合,研究小组已经能够识别出不同组织发育和维护背后的蛋白质网络,从而揭示出包括癌症在内的多种遗传疾病以及潜在传染病的新治疗靶点。

此外,以 HuRI 为例,他们还能够看到引起疾病的蛋白质变体如何导致网络重新连接,从而揭示这些特定疾病背后的分子机制。

组织特异性疾病的均匀表达致病蛋白的网络邻域被发现与 HuRI 中的 TiP 蛋白相互作用

Dana-Farber 癌症研究所癌症系统生物学中心(CCSB)科学总监 Mike Calderwood 博士说:“基因组测序可以确定个体携带的变异,这些变异使他们容易患某种疾病。但是,它并不能揭示该病的病因。蛋白质相互作用的改变是疾病发生的一种可能机制,该图谱为研究相关变异对蛋白质-蛋白质相互作用的影响提供了一个起点。”

多伦多和波士顿的研究小组先前进行了两项较小的研究,总共绘制了约 14000 种蛋白质相互作用。现在,HuRI 已覆盖几乎所有人类蛋白质基因编码的蛋白质,并将图谱扩大了四倍。

迄今最大的相互作用图谱 

Dana Farber 癌症研究所癌症系统生物学中心主任兼团队负责人 Marc Vidal 表示:“自 20 世纪 90 年代中期以来,我们的合作团队就提出了相互作用基因组图可以揭示生活基本方面的想法。”

人类基因组计划为我们提供了细胞的“部分列表”,但是只有当我们能够理解这些部分如何结合或相互作用时,人们才能真正开始理解细胞的工作方式以及它们可能在诱发疾病中所发挥的作用。

Marc Vidal 补充到:“我们的论文描述了第一个人类相互作用参考图,它构成了一个信息支架,可以更好地了解错误的基因如何导致癌症等疾病,同时也可以理解导致新冠肺炎(COVID-19)的病毒如何与宿主人类蛋白质相互作用。

根据《自然》杂志上的文章所述, HuRI 映射了 8275 种人类蛋白之间的 52569 种相互作用,是同类产品中最大的。

为了绘制 HuRI,研究人员将几乎所有人类蛋白质成对共同表达在酵母细胞中。当两种蛋白质相互作用或相互结合时,它们形成促进酵母细胞生长的分子开关,表明发生了相互作用。

人类蛋白质之间的成对相互作用  图源:KATJA LUCK ET AL

人类蛋白质之间的成对相互作用  图源:KATJA LUCK ET AL

该团队测试了 17500 种蛋白质之间所有可能的成对组合,以了解它们相互作用的能力。每种分析都重复了三次,总计达到了惊人的 30 亿次单独测试。

结果表明,在 8000 多种蛋白质之间产生了约 53000 个高度可信的二元相互作用,并且这种相互作用已通过其他方法进行了验证,且大多数相互作用以前从未被发现过。

尽管是迄今为止同类图谱中最大的一张,但该图谱仍然不够完整,只占所有人类蛋白质相互作用的 2% 到 11%。Roth 表示,错过许多相互作用的原因之一可能是因为酵母细胞缺乏某些人类特有的分子。

尽管有这些限制,HuRI 仍然使人类蛋白质之间已知的相互作用的数量大幅增加,并将成为研究界的重要资源

自从 2019 年 4 月研究人员在 bioRxiv 上发布 HuRI 以来,已经有 15000 人访问了由 Miles Mee、Mohamed Helmy 和 Gary Bader 建立的数据门户网站。

Roth 表示:“已经有很多人下载了整个数据集,所以我想我们会看到先前论文的迭代。”

参考资料:
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2188-x
https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-04/uot-wlm040520.php

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