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文 | 学术头条  

肿瘤不可怕，初次成功治疗后的肿瘤复发，才是造成癌症病人死亡的主要原因之一。而休眠癌细胞的重新激活是导致这一现象的元凶。

“我们知道的是，癌症复发可能是因为一些癌细胞逃过了之前的治疗，并隐藏在我们的身体中，” 来自威斯达研究所（The Wistar Institute）的 Michela Perego 说，“不幸的是，对于这些癌细胞是何时、如何从休眠状态下被重新唤醒的问题，我们还知之甚少。”

为了解答这个难题，Michela Perego 和其他合作者利用肺癌和卵巢癌细胞的休眠模型，发现了一种由压力和中性粒细胞介导的休眠癌细胞再激活机制 。

相关论文以 “Reactivation of dormant tumor cells by modified lipids derived from stress-activated neutrophils” 为题，发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上。

癌细胞的 “休眠” 和 “苏醒”

恶性肿瘤在手术切除、化疗、放疗后的复发，是造成癌症病人死亡的主要原因。不同类型的癌症复发率不同，但对于侵袭性恶性肿瘤，如小细胞肺癌来说，复发往往被描述为 “规律” 而非 “意外”。

2013 年，一项关于小细胞肺癌的临床研究显示，在成功进行手术后的 26 个月中，42 个病人中只有 24 个没有出现复发。研究人员认为，癌症的复发是 “躲过” 治疗、处于 “休眠” 状态的癌细胞重新激活造成的。

癌细胞的扩散发生在癌症发展的初期，扩散的癌细胞能够在形成新的肿瘤前保持长期的休眠状态。癌细胞的休眠状态主要包含两个条件：一是癌细胞数量稳定，即癌细胞的增殖和死亡速度相同；二是癌细胞处于可逆的细胞周期阻滞状态，细胞分裂暂时减慢或停止。

而且，研究人员还发现，肿瘤休眠似乎是以衰老的形式存在，衰老状态的肿瘤细胞能够更好地逃脱现有的癌症治疗以及隐藏在休眠状态中。

但是，与普通细胞完全不同，癌细胞的衰老是可逆的，它不但不代表癌细胞即将被消除，反而有利于癌细胞在生物体中藏匿。衰老的癌细胞代谢水平低，留存时间长，并且能够激活干细胞特性程序（stemness program），具有更高的致瘤性。

那么，休眠的癌细胞是怎么被 “唤醒” 的呢？这个问题至今仍没有明确的解答。

此前的研究发现，炎症反应能促进肿瘤细胞的生长，并且在炎症反应中具有重要功能的髓源性细胞（myeloid cell）也是肿瘤微环境的主要成分。髓源性细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、多形核中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophils, PMN）和单核细胞。

在免疫应答反应中，被激活并具有免疫抑制功能的多形核中性粒细胞被称为多形核髓源抑制细胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell, PMN-MDSC）。PMN-MDSC 被证明与肿瘤形成相关：在病理情况下，PMN-MDSC 受癌细胞发出的趋化因子刺激，聚集于肿瘤和外周淋巴器官，并产生免疫抑制因子，通过抑制免疫反应 “协助” 癌细胞逃避免疫攻击。PMN-MDSC 的聚集是癌症发展的标志，并且与肿瘤对癌症治疗产生抗性相关。

因此，研究人员认为，PMN-MDSC 可能是探索休眠癌细胞再激活的出发点。

压力与休眠癌细胞再激活

压力，指的是生物体对压力源的反应，是身体对于威胁、挑战和障碍的应激响应。压力是为了适应环境威胁而进化出的机制，主要通过激活交感神经系统、释放压力激素、调节相关的生理反应，从而做出对抗或逃脱的反应。

所以从这个角度来看，压力对于我们来说是必不可少的，在生活中，无论是闪避迎面而来的汽车，还是死线前打鸡血似地工作，都少不了压力的帮助。

然而， 作为 “生存必需品” 的压力，也会给健康带来负面影响 。

短期的压力能够增强免疫系统，但长期的压力则会抑制免疫系统并导致病毒感染风险的增加。长期压力还会导致更高的心率、血压、炎症反应、胰岛素抵抗和腹部肥胖，因此也会增加心血管疾病、糖尿病的患病风险。

此外，压力的危害还在于心理健康方面。压力性事件与抑郁情绪和抑郁症相关，在经历重大压力性事件的人中，约 20%-30% 会患抑郁症，而压力感受增加也是抑郁症和焦虑症的特征之一。

为了探究 PMN-MDSC 与休眠癌细胞再激活之间的联系，研究人员在小鼠身上构建了休眠肺癌细胞模型，并向肺癌细胞中分别添加了 PMN、PMN-MDSC，以及其他与肿瘤发生相关的髓源细胞和淋巴细胞，结果发现其中只有 PMN-MDSC 能激活休眠的癌细胞。这说明 PMN-MDSC 能够激活休眠癌细胞，而 PMN-MDSC 与 PMN 间的差异是寻找唤醒休眠癌细胞效应因子的关键 。

与 PMN 相比，PMN-MDSC 会表达大量的 S100A8/A9 蛋白，而 S100A8/A9 的缺失也会大大削减 PMN-MDSC 的免疫抑制功能。为了探究 S100A8/A9 在 PMN-MDSC 激活休眠癌细胞中扮演的角色，研究人员用功能性敲除 S100A8/A9 的小鼠（S100A9 KO）进行了下图中的实验。

结果显示，相比于野生型小鼠，S100A9 KO 小鼠在添加 PMN-MDSC 的情况下肿瘤发生率明显降低。这表明 S100A8/A9 是 PMN-MDSC 激活休眠癌细胞的关键 。后续的实验显示，添加 S100A8/A9 的 PMN 也能激活休眠癌细胞，进一步证实了这一发现。

那么，又是什么因素导致了 S100A8/A9 的产生呢？

此前的临床调查发现，癌症的发展和长期的压力相关。据此，研究人员检测了压力激素，如肾上腺素、去甲肾上腺素（NE）、皮质醇和血清素，对于 PMN 释放 S100A8/A9 的影响。

最新的实验结果也显示，这些压力激素的添加能够引起 PMN 迅速释放 S100A8/A9，进而引起休眠癌细胞的再激活，且 β- 受体阻断剂能阻断 NE 介导的 S100A8/A9 释放效应。这说明压力激素可能通过介导 PMN 释放 S100A8/A9，从而激活休眠癌细胞 。

为了进一步验证这一发现，研究人员再次针对压力对休眠癌细胞的激活效应进行了体外、体内实验和临床调查。

体外实验中，研究人员用化疗药物顺铂对小鼠肺癌细胞、人类肺癌和卵巢癌细胞进行处理，使其进入细胞周期阻滞状态，以模拟化疗导致的癌细胞休眠，在此基础上重复之前的实验，得到了一致的结果。

体内实验中，研究人员将体内含有休眠癌细胞的小鼠单独禁锢在塑料容器中长达 3 周，以营造压力情境，这导致了小鼠血液 NE 浓度上升，在此基础上再给小鼠注射 PMN。结果显示，相比于无压力的小鼠，有压力的小鼠休眠肿瘤发生率明显上升，而 β- 受体阻断剂能阻断这一效应。

研究还发现，体内添加一种对具有选择性中和活性的药物他喹莫德（tasquinimod）能够消除压力对休眠癌细胞的激活效应 。

临床调查中，研究人员还检测了 80 个接受肿瘤切除手术的非小细胞肺癌病人术后 3 个月的血清样本中 S100A8/A9 的浓度，发现血清中 S100A8/A9 浓度高的病人癌症复发时间明显更短。

综上所述，研究人员推测，压力诱导癌症复发的过程可能是这样的：压力激素导致 PMN 迅速释放 S100A8/A9，S100A8/A9 激活髓过氧化物酶（MPO），MPO 又氧化修饰脂质，被修饰的脂质由 PMN 释放并上调休眠癌细胞的纤维细胞生长因子受体（FGFR）通路（FGFR 通路高表达与促进细胞分裂、癌症发生密切相关），从而使它们重新激活并形成新的肿瘤病变。

控制压力是告别 “肿瘤君” 的要点

研究人员表示，本研究揭示了压力和 PMN 与癌症早期复发之间的联系，并尝试探究了相关机制。同时，研究的结果也给癌症治疗带来了新的启发和警示：压力控制是癌症治疗需要注重的因素。

“我们认为，对正在接受癌症治疗的病人进行压力激素监测可能是十分重要的。”Michela Perego 说。

基于本研究的结果，Michela Perego 推测，控制压力激素的水平可能帮助癌症病人抑制肿瘤的复发。但她同时强调，对于人类的癌症治疗方案，得出明确的结论还需要进一步的研究。

除了监测癌症病人的压力激素之外，本研究还为降低压力诱导的癌症复发提供了两种治疗用药新思路。

第一种是使用 β- 受体阻断剂阻断压力激素 NE。事实上，2015 年的一项临床调查已经发现，β- 受体阻断剂的使用能够降低乳腺癌的复发率和致死率，为这一方案的可行性提供了佐证。

第二种则是使用试验抗肿瘤药物他喹莫德靶向阻断 S100A8/A9。尽管他喹莫德在三期临床试验中没能显著提高总存活率，但论文作者们仍然认为，使用他喹莫德或类似的治疗方案，或可有效延缓肿瘤的初期发展。

当然，这项最新研究给我们最大的启示，就是学会释放压力！！！

参考资料：
https://stm.sciencemag.org/content/12/572/eabb5817
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3341916/
https://www.aaas.org/news/stress-can-awaken-sleeping-tumor-cells-mice
https://en.wikipedia.org/wiki/Stress_(biology)